关于D-二聚体的8个临床问题解答
最近小检得知很多医生一看到D-二聚体升高就很头疼，不知如何来看这个报告的结果。最多的问题就是D-二聚体升高到底是不是血栓，是不是需要血管外科来会诊。如果查不出血栓那到底它为什么会升高呢？针对众多类似的问题，小检整理了一下关于D-二聚体结果的临床意义，希望可以帮助大家正确认识D-二聚体的临床应用价值！
Q1：D-二聚体是何方神圣？
答：D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。因此D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块。
图1. D-二聚体形成过程（图片来源于网络）
Q2：哪些情况可以导致D-二聚体病理性升高呢？
答：D-二聚体水平升高，表明体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程。增高常见于继发性纤维蛋白溶解功能亢进，如高凝状态、弥散性血管内凝血（DIC）、肾脏疾病、器官移植排斥反应、溶栓治疗等。因此，D-二聚体是诊断深静脉血栓(DVT) 、肺栓塞(PE) 、DIC等关键指标。同时，对于诊断和治疗纤溶相关疾病（肿瘤、妊娠综合征等）以及溶栓监测方面也发挥着重要的作用。引起D-二聚体病理性升高的原因详见图2。
图2. D-二聚体病理性升高的原因
Q3：D-二聚体高了就一定是血栓吗？
答：非也。从Q2中我们已经得知，D二聚体升高可见于血栓性疾病和非血栓性疾病。尽管目前临床 D-二聚体检测常用于急性静脉血栓栓塞症（VTE）及 DIC的诊疗，但切记一点，由于D-二聚体的检测敏感性高，但特异性较低，因此D-二聚体在血栓性疾病的主要诊断价值在于阴性排除。即若D-二聚体阴性，可基本排除急性肺栓塞及 DIC 等疾病。
但若为阳性，则需要结合临床症状及其他辅助检查综合分析。同时，也需牢记一点，D-二聚体水平越高，不一定代表VTE风险越高。因为在VTE相关评分表中，无论是Caprini评分还是Wells评分，都没有将D-二聚体的水平高低作为评分项。因此再次强调，绝不是D-二聚体高了就一定会发生血栓哦，它只是一个血栓阴性排除指标！阴性排除指标！阴性排除指标！重要的事情要重复三遍！！！
图3. D-二聚体的血栓判断临床价值
Q4：为什么老年人D-二聚体大于0.5mg/L的普遍较多？
答：这是因为对于老年人来说，D-二聚体有生理性增加的现象。因此，对于老年人来说，其D-二聚体的阈值应相应提高，通常来说为年龄*0.01mg/L，以提高疾病鉴别的有效性。
Q5：对于孕产妇而言，其D-二聚体的结果该如何解读呢？
答：正常妊娠期间D-二聚体会呈现生理性的升高。在《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识》中同样写到，妊娠期及产褥期早期血浆D-二聚体水平均高于正常人群，且产褥期早期血浆D-二聚体水平较孕晚期显著升高，并随产后时间延长呈下降趋势。因此孕产妇随着孕期的增加D-二聚体上升是一个正常的生理过程，无需过于惊慌。但这也意味着，适用于非孕人群的VTE筛查的D-二聚体阈值（0.5mg/L）对于孕妇而言就显得不合适了。
因此在专家共识中也提出了应用D-二聚体这一指标排除妊娠期及产褥期VTE的价值非常有限。不推荐D-二聚体作为孕产妇VTEs筛查、预防或治疗的参考指标（证据等级：专家共识）。在妊娠期肺栓塞诊断相关的指南中也并没有提到D-二聚体，更多强调的是超声等影像学检查。那么D-二聚体在孕产妇这里是否就毫无用武之地了吗？
2019年在新英格兰医学杂志上发表了一个适用于妊娠期肺栓塞（PE）诊断的YEARS方案：对疑似PE的孕妇，检测D-二聚体并评估是否存在以下情况：a) 深静脉血栓的临床表现；b）咯血；c) PE为最可能诊断。若患者满足一项及以上，以D-二聚体<0.5mg/L作为PE排除阈值；若患者均不满足，以D-二聚体<1.0 mg/L作为PE排除阈值。由此可使39%的孕妇（三分之二在妊娠早期）避免进一步的影像学检查（CTPA、V/Q扫描等）。当然，其中PE为最可能诊断的判断过于主观，且目前依旧缺乏中国人群的相关数据，因此该方案是否适用且好用依旧有待更多的考量。不过小检认为，如果本实验室对于不同孕期的妇女有自己的参考范围和cut-off阈值，则可以为临床提供D-二聚体更多有用的价值。
图4. D-二聚体生理性升高常见原因
Q6：为什么有些病人D-二聚体一直高，但就是找不到幕后黑手呢？
答：在回答这个问题之前，小检先来给大家介绍一下目前临床D-二聚体常用的乳胶凝集法的检测原理：试剂使用包被了D-二聚体抗体的乳胶颗粒，如果样本中存在较多D-二聚体，则会形成大颗粒，使用分光光度计测量样本的光透过率，从而定量给出D-二聚体的浓度。这种方法优点在于检测更快，敏感性与特异性同样与“金标准”ELISA相似。
但是由于其本质为依赖抗原抗体结合的检测方法，因此存在着假阳性出现的概率。目前公认的影响D-二聚体检测的因素有三类：一是类风湿因子（rheumatoid factor, RF）。类风湿因子是存在于类风湿关节炎患者血浆中的一类以自身变性IgG为靶细胞的抗体，可以是IgG，IgM或IgA，能够与IgG分子Fc片段上的抗原决定簇反应，使IgG致敏胶乳颗粒出现非特异性凝集。因此，RF升高的患者可能出现D-二聚体无意义升高。二是异嗜性抗体（Heterophil antibody，HA）, 由已知的或未知的抗原物质刺激人体产生的一类具有足够滴度、能与多个物种的免疫球蛋白发生相对弱的结合的多重特异性的免疫球蛋白。
这种抗体能和原抗原毫无关系的抗原起反应，这种与被检物质化学结构不同但活性相似的物质被称之为异嗜性抗体。异嗜性抗体可以与许多动物免疫球蛋白的片段结合，干扰实验，使测定结果与临床表现不符，导致错误结果出现。异嗜性抗体通常出现在EB病毒、风疹病毒、麻疹病毒、腺病毒、肠道病毒、水痘病毒感染后，归因于B淋巴细胞的CR2与病毒相互作用后的多克隆激活。三是人抗鼠抗体（human antimurine antibody，HAMA)，通常是在接受动物免疫球蛋白治疗后，针对抗原性强的抗原产生的抗体，其活性较强。HAMA同HA一样，都可对所有免疫学实验产生显著干扰。两者作用机制实质上相似，都由于在捕获和检测抗体时产生的“桥接效应”，最终导致对结果的误读及假阳性结果。
图5. D-二聚体检测原理及干扰因素
Q7：如何判断这个病人的D-二聚体是真升高还是假升高呢？
答：这时候要和大家隆重介绍D-二聚体的好姐妹FDP！FDP是在纤溶亢进时，纤维蛋白或纤维蛋白原被纤溶酶分解后产生的降解产物的总称。因此D-二聚体是FDP中的一小部分，理论上其值应小于FDP。通常情况下，纤维蛋白比纤维蛋白原更容易受纤溶酶的作用，故FDP大部分是纤维蛋白的降解产物，因此D-二聚体和FDP同时增高最为常见，且FDP的数值通常为D-二聚体的5~10倍。若此比例合适，则D-二聚体的升高一般为真升高（假性升高情况偶有发生，详见Q9）。
有时FDP升高，但D-二聚体正常或仅轻微升高，其原因是由于体内原发性纤溶亢进，纤维蛋白原异常降解所致。但原发性纤溶亢进常见于遗传性纤溶系统缺陷症，因此临床上较为罕见。在临床中，小检建议临床医生联合使用D-二聚体和FDP这两个指标。因为这不仅可以有效判断患者是原发性纤溶亢进还是继发性纤溶亢进；还可以有效鉴别D-二聚体的真假性升高。若FDP与D-二聚体的数值比<5，甚至D-二聚体的数值大于FDP时，则高度怀疑此患者的D-二聚体是由于干扰导致的假性增高。
图6. 联合使用D-二聚体和FDP好处多多
Q8：有什么办法能减少假阳性报告的出现，减轻临床的困扰呢？
答：对于D-二聚体与FDP结果不一致的报告，小检会第一时间进行双检测系统的复查。这是由于D-二聚体本身并非结构单一的物质，而是含有该结构的大小不同的片段的混合物。如：DDDYDXDYXDDXXD等，其分子量差异也很大。由于不同试剂使用的单克隆抗体不同（针对含有D-D片段的位点可能不同），试剂中的乳胶颗粒大小，结合能力均有差异，故对抗干扰物的能力也不同。因此更换其他检测系统进行复查有时可以去除或减少干扰物对D-二聚体检测的影响。
若实验室只有单一的检测系统，则可通过稀释法去除少量干扰物的影响。若患者体内干扰物无法通过稀释途径进行消除，则可通过对倍稀释法观察D-二聚体的结果是否呈线性关系，若不是，则说明D-二聚体的检测存在干扰，需及时通过报告备注或电话告知临床医生，避免临床进行非必要的检查。
最近小检从大神处得到一个灵丹妙药——DTT（二硫苏糖醇），专门应对最近日益增多的假阳性问题。目前用下来效果不错，可纠正80%左右D-二聚体的假阳性问题。当然日常工作中我们也需警惕因为抽血不当导致纤溶系统体外异常激活的情况发生。此时标本结果通常呈现D-二聚体和FDP成比例同时异常增高，且数值高的惊人！遇到这种情况，小检首先检查标本外观是否存在肉眼可见凝块，无论是否存在凝块，都需备注通知临床建议重抽复查，以避免由于抽血原因导致错误结果的出现。
图7. 小检所在实验室应对D-二聚体与FDP结果不符的处理流程图
来源：上海仁济检验
审核：李敏
编辑：管佩钰 审校：笪文武 王明丰
