Hartwig组Nat. Chem.：首例桥头碳三级C-H键的催化硼化反应

　　

　　

　　导读

　　最近，美国加州大学伯克利分校（UC Berkeley）John F. Hartwig课题组、乌克兰基辅塔拉斯-舍甫琴科国立大学（Taras Shevchenko National University of Kyiv）Dmitriy M. Volochnyuk课题组、西班牙托莱多杨森研发中心Antonio Misale研发团队，合作报道了一种双环[1.1.1]戊烷（BCPs）、双环[2.1.1]已烷（BCHs）、氮杂或氧杂双环[2.1.1]已烷（XBCHs）参与的铱催化非导向桥头碳三级C-H键硼化反应。相关研究成果发表在近期的Nature Chemistry上（Nat. Chem.2023, DOI: 10.1038/s41557-023-01159-4）。该反应具有优秀的官能团兼容性（>35例），能高选择性构建桥头碳硼酸酯，有助于相关双环合成子的高效合成和药物分子的后期修饰。动力学和计算化学研究显示，发生在还原消除形成C-B键之前的异构化步是该反应的“周转限制步”（turnover-limiting step）。

　　背景介绍（Fig. 1）：

　　铱催化硼化反应在近年的发展，使得烷基C-H键非导向硼化反应成为合成烷基硼酯的一种实用方法。通常情况下，金属催化生成硼酸酯的反应主要发生在一级C-H键上。在缺乏一级C-H键情况下，二级C-H键也能在环张力和吸电子取代基的影响下发生反应。然而，三级C-H键的催化硼化反应目前尚未有报道（Fig. 1a）。即使是近年报道的自由基硼化反应，也只在一级和二级C-H键发生硼化反应而不是发生在三级C-H键（Nature2020, 586, 714–719）。

　　

　　（Fig. 1，来源：Nat. Chem.）

　　Frank Lovering等人在2009年首次提出“Escape from Flatland”概念（J. Med. Chem.2009, 52, 6752–6756），认为增加分子饱和度（sp3杂化碳）有助于提高药物的临床成药性。自此，合成化学界越来越关注将富sp3杂化碳片段引入药物候选物，特别是双环[1.1.1]戊烷（BCPs）、双环[2.1.1]己烷（BCHs）、氧杂或氮杂双环[2.1.1]己烷（XBCHs）。这类饱和双环片段可以作为生物电子等排体代替单取代和对位双取代的苯、内部炔基、叔丁基、吡咯烷，从而提高分子骨架刚性、提高化合物溶解性并改善药物候选物的代谢稳定性（Fig. 1b）。因此，发展取代BCPs的高效合成方法显得越来越重要。目前主流方法是直接对[1.1.1]螺桨烷进行结构修饰，已报道的方法包括自由基加成、有机金属试剂加成、卡宾插入反应等，但都存在批次不稳定、底物普适性差、反应条件苟刻等缺陷。另一种方法是通过引入硼酸酯来构建多样化的BCPs、BCHs、XBCHs合成子（Fig. 1c）。如Fig. 1c所示，已报道的有脱羧硼化反应、硅硼化反应、有机金属试剂加成、Barluenga?Valdés启发环化反应，但都不能直接构建硼酸酯化合物。最近，John F. Hartwig课题组联合Dmitriy M. Volochnyuk课题组和Antonio Misale研发团队合作报道了一种BCPs、BCHs、XBCHs硼酸酯的直接构建方法（Fig. 1d）。该催化硼化反应能够高选择性地在桥头碳三级C-H键构建硼酸酯，且所得硼酸酯可以通过多种反应转化成1,3-二取代双环合成子。

　　条件筛选研究（Fig. S2）：

　　作者首先以BCP1b为模板底物开展反应条件筛选研究（Fig. S2）。通过对配体、反应时间和硼源进行筛选，得出如entry 4所示最优反应条件，以90%的高产率的得到单一的桥头碳三级C-H键硼酸酯产物1a。控制实验显示铱催化剂和配体在该反应中缺一不可。

　　

　　（Fig. S2 in SI，来源：Nat. Chem.）

　　底物拓展和应用（Tables 1-2, Fig. 2）：

　　作者接着以优化出的反应条件开展底物拓展研究。如Table 1所示，在该反应条件下，一系列BCPs（包括松香酸和丙戊酸衍生物）都能转化成对应的硼酸酯产物1a-21a，且高选择性地在桥头碳三级C-H键发生硼酸酯化。反应中带有全取代ɑ-碳的一级和二级C-H键都未发生硼酸酯化，作者认为这是受位阻影响所致。反应所兼容的官能团包括：苯基、硫醚、锡、溴、醇羟基、酯基、甲磺酰基、磺酰胺、酰亚胺、酰胺、Boc保护环胺等。其中，带小位阻芳基C-H键的底物，可以同时在芳基C-H键和三级C-H键发生硼酸酯化，得到双硼酸酯产物19a。该反应在克级规模下也能以可观的产率得到对应产物11a和16a。

　　

　　（Table 1，来源：Nat. Chem.）

　　如Table 2所示，在该反应条件下，一系列BCHs、氧杂或氮杂BCHs化合物（XBCHs）也能高选择性转化成对应硼酸酯产物22a-38a。反应中邻位带有季碳的二级C-H键都未发生硼酸酯化，作者认为这也是受位阻影响所致。反应所兼容的官能团包括：酯基、Boc保护环胺、溴、醇羟基、三级氨基、一级氨基、炔基等。

　　

　　（Table 2，来源：Nat. Chem.）

　　为了验证该反应的应用价值，作者开展后期衍生化研究。如Fig. 2所示，3-硼酸酯BCPs和3-硼酸酯XBCHs可以很方便转化成多种衍生物，包括：1）和二氟化物反应生成三氟硼酸盐1c、11c、16c，所得硼酸盐可以和芳基溴化物偶联得到产物1f，也可在Matteson条件下转化成苄胺16e；2）和甲基硼酸反应生成硼酸1d、11d、28c，所得硼酸可经分子间Barluenga?Valdés偶联转化成硼酸酯1e；3）经Zweifel烯烃化生成3-乙烯基BCP11e和3-乙烯基XBCH30c；4）经杂芳构化生成偶联产物1g和13c，经Matteson同系化生成硼酸酯1h；5）经硼氢化氧化生成醇27c和16d。

　　

　　（Fig. 2，来源：Nat. Chem.）

　　机理研究（Fig. 3-5）：

　　最后，作者研究了该反应的选择性原因和可行性机理。首先作者开展了竞争实验（Fig. 3），结果显示：1）BCP的硼化反应速率比取代苯慢，但比非活化的烷基C-H键快，且反应活性与1JC-H正相关（Fig. 3a）；2）带不同取代基的BCPs的硼化反应活性与其1JC-H和取代基的电负性都无明显相关性（Fig. 3b）。因此，该硼化反应活性可能与C-H键的s属性有关，但具体原因仍需进一步研究。

　　

　　（Fig. 3，来源：Nat. Chem.）

　　作者接着开展了动力学同位素效应研究（KIE）。Fig. 4a-4b的竞争实验所得KH/KD比例都是1.8±0.1，这证明C-H键的裂解步是可逆的且不是该反应的周转限制步。Fig. 4c的实验则显示该硼化反应速率与底物和催化剂具有一级相关性，而与硼源具有零级相关性。因此，作者认为氧化加成步不可能是该硼化反应的周转限制步，氧化加成步可能是可逆的。

　　

　　（Fig. 4，来源：Nat. Chem.）

　　结合Fig. 3-4竞争实验所得出的结论，作者继续开展计算化学研究。经Fig. 5的DFT理论计算研究，作者得出如Fig. 5a所示可行性反应机理：[Ir](Bpin)3和底物三级C-H键发生可逆氧化加成，生成五价铱络合物中间体[Ir](Bpin)3(R)H；[Ir](Bpin)3(R)H发生异构化生成五价铱络合物中间体iso-[Ir](Bpin)3(R)H，该异构化步骤是反应的周转限制步;最后，iso-[Ir](Bpin)3(R)H发生还原消除生成硼酸酯产物和[Ir]H(Bpin)2，[Ir]H(Bpin)2和硼酸酯反应可再生[Ir](Bpin)3。

　　

　　（Fig. 5，来源：Nat. Chem.）

　　总结

　　总之，John F. Hartwig等人首次报道了一种桥头碳三级C-H键催化硼化反应，为BCPs、BCHs、XBCHs类硼酸酯的制备提供了一种高效方法，有助于相关药物活性分子的后期衍生化。

　　论文信息：

　　Catalytic undirected borylation of tertiary C–H bonds in bicyclo[1.1.1]pentanes and bicyclo[2.1.1]hexanes

　　Isaac F. Yu, Jenna L. Manske, Alejandro Diéguez-Vázquez, Antonio Misale, Alexander E. Pashenko, Pavel K. Mykhailiuk, Sergey V. Ryabukhin, Dmitriy M. Volochnyuk & John F. Hartwig

　　Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-023-01159-4

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