特瑞普利单抗注射液特点及临床试验情况

　　（1）特瑞普利单抗注射液

　　1）药品概览

　　特瑞普利单抗注射液是君实生物自主研发的重组人源化抗PD-1 注射用单克隆抗体， 针对各种恶性肿瘤。特瑞普利是第一个获NMPA 批准上市的国产抗 PD-1 单抗， 已获得“十二五”、“十三五”等 2 项“重大新药创制”国家重大科技专项支持。

　　2018 年 12 月 17 日，特瑞普利获 NMPA 有条件批准上市，用于治疗既往标准治疗 失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。2021 年 2 月，特瑞普利单抗治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的新适应症上市申请获得 NMPA 有条件批准。

　　2021 年 4 月，特瑞普利单抗用于含铂化疗失败包括新辅助或 辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗获得NMPA 附条 件批准上市。2021 年 7 月，特瑞普利单抗联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移 性食管鳞癌的 sNDA 获得 NMPA 受理。

　　2021 年 11 月，特瑞普利单抗联合顺铂和 吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗获得 NMPA 批准。2021 年 12 月，特瑞普利单抗联合标准一线化疗用于未经治疗、驱动基因阴性的晚期非小 细胞肺癌的 sNDA 获得 NMPA 受理。此外，特瑞普利单抗还获得了《中国临床肿 瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》《CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南》《CSCO 鼻 咽癌诊疗指南》《CSCO 尿路上皮癌诊疗指南》《CSCO 免疫检查点抑制剂临床 应用指南》等推荐。

　　

　　2020 年 12 月，特瑞普利单抗成功通过国家医保谈判，首次被纳入新版国 家医保目录。2021 年 12 月，特瑞普利单抗继续纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021 版）》乙类范围，并新增用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗、用于含铂化疗失败包 括新辅助或辅助化疗 12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗两个 适应症范围，成为国家医保目录中唯一用于黑色素瘤和鼻咽癌治疗的抗 PD-1 单 抗药物。

　　通过全国各地的城市商业保险，特瑞普利单抗已纳入国家医保目录的适应症可以在 102 个城市获得国家医保目录内自付费用的补充报销，2021 年 11 月新 获批的一线治疗鼻咽癌适应症已进入 11 个城市商业保险目录，并能够在 51 个城市获得补充医疗保险，减轻患者负担。

　　2）作用机理

　　在肿瘤治疗领域，肿瘤免疫（I-O，Immuno-Oncology）治疗是指应用免疫 学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答， 从而抑制肿瘤的生长。由于其毒副作用小、疗效明显等特点，肿瘤免疫治疗成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后，肿瘤治疗领域的一场革新。目前肿瘤免 疫治疗的最热门靶点包括 PD-1，PD-L1，CTLA-4 等。PD-1 是在活化 B 和 T 淋 巴细胞以及骨髓细胞上表达的抑制剂受体，其配体为 PD-L1（B7-H1）/PD-L2。

　　PD-1 与其配体相结合，可以介导免疫反应的抑制信号，在维护外周自身组织免 疫耐受中起着中心调控作用，并与肿瘤免疫抑制以及免疫逃逸的机理密切相关。 在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达 PD-L1 或者 PD-L2。肿瘤细胞逃避免疫 系统摧毁的一种方法，是通过其表达的 PD-L1 或者 PD-L2 配体联接到 T 细胞的 PD-1 受体上。当 PD-L1 或者 PD-L2 配体与 PD-1 联接以后，介导免疫反应的抑制信号，T 细胞的免疫功能被抑制，不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿 瘤的信号。抗 PD-1 单克隆抗体的作用机制为抗体与 T 细胞表面的 PD-1 结合， 阻断 PD-1 与配体 PD-L1 和 PD-L2 的结合，从而消除 PD-1 信号通路的免疫抑制， 恢复 T 细胞发现和攻击肿瘤细胞的免疫功能。

　　

　　注：正常情况下，机体受到抗原刺激时，抗原呈递细胞（APC）可捕获抗原，并对抗原进 行加工，使之成为 T 细胞可以识别的抗原表位，与主要组织相容性复合体（MHC）结合， 供 T 细胞识别。T 细胞通过 T 细胞受体与 APCs 的 MHC 分子结合，启动免疫应答。如果有 持续的抗原刺激，为了避免应答过度，活化 T 细胞表面表达 PD-1，与 APCs 细胞表面的 PD-L1/L2 结合，向 T 细胞传递负向调控信号，T 细胞增殖减少或凋亡，免疫反应受到抑制。 抗 PD-1/PD-L1 单克隆抗体旨在阻断 PD-1 与 PD-L1/L2 的结合，恢复 T 细胞的功能，阻断负向调控信号，增强免疫应答，达到抗肿瘤效果。

　　3）特瑞普利的特点

　　①高亲和力

　　相关实验结果显示特瑞普利具有与 PD-1 结合的高亲和力，这使特瑞普利能 够更牢固地结合 PD-1 受体，从而更有效地阻止 PD-1 受体与其配体 PD-L1/PDL2 的结合，达到恢复 T 细胞的免疫功能、激活抗肿瘤免疫应答、阻止肿瘤逃逸的目的。

　　

　　注：上图为以 Biacore T200 测定的 JS001 对 PD-1 的结合亲和力。以平衡解离常数（KD） 测定的 JS001 亲和力约为 0.3nM，表示 JS001 与 PD-1 的亲和力高。平衡解离常数（KD） 表示平衡状态时两种 PD-1 和其 JS001 的解离程度，KD 值越大说明解离越多，亲和力越小； 反之则亲和力越大。 RU=共振单位。S=秒。 资料来源：CSCO，2017 年。

　　②强劲诱导 PD-1 内吞

　　特瑞普利结合其特异抗原 PD-1 受体后，在阻断 PD-1 和其配体 PD-L1/PDL2 结合的同时，能够诱导 PD-1 受体的内吞并降低 PD-1 在细胞膜表面的表达。 以下的免疫荧光试验结果显示特瑞普利可诱导强劲的 PD-1 内吞作用，降低 PD-1 在细胞膜表面的表达，从而降低 PD-1 受体与其配体 PD-L1/PD-L2 的结合 带来的免疫抑制作用，进而激活 T 细胞的抗肿瘤免疫应答、阻止肿瘤细胞逃逸。

　　注：研究中，使用 293T.hPD1 细胞通过显微镜直接观察 JS001 诱导的 PD-1 内吞。 293T.hPD1 细胞在 37℃下与 0.3μg/mL 以 CypHer5E 标记的 JS001 一起温育。内吞后，含有 标记抗体的内体被酸化，使 CypHer5E 发出荧光并可视。上图所显示为在 30 分钟和 6 小时 时拍摄的单个细胞的照片。在温育 6 小时后，可以在 293T.hPD1 细胞的大细胞质区域中清 楚地看到点状荧光和荧光囊泡（点或小荧光圈）积聚。

　　

　　应用与特瑞普利非竞争性的抗 PD-1 单克隆抗体（克隆 MIH4）进行同步染 色，显示在特瑞普利内吞同时细胞表面 PD-1 表达亦有下降。PD-1 表达的降低 可以改善 T 细胞对抗原的反应活性，阻止免疫抑制作用。

　　

　　注：MFI=平均荧光强度。在上述实验中，以 CypHer5E 标记的 JS001 确认 PD-1 内吞，并用 PE－缀合的非竞争性 PD-1 单抗克隆 MIH4 复染，显示细胞表面 PD-1 水平。在左图中，在 CypHer5E 荧光强度（蓝线）和表面 PD-1 水平之间观察到负相关。在右图中，JS001 诱导 的 PD-1 内吞（蓝线）随时间变化稳定增加，而细胞表面 PD-1 水平（红线）则相反，随时 间变化下降。

　　③不依赖于糖基化修饰与 PD-1 的 FG 环结合

　　特瑞普利具有一个较长的含有 18 个氨基酸的 HCDR3 环，与 PD-1 的 FG 环 形成多重结合。对 PD-1 的结构分析表明，在 N-糖基化位点中，N49、N58、 N116 三个位点均可观察到糖基化修饰。 采用芯片上固定有特瑞普利的表面等离子体共振（SPR）分析 293T 或大肠 杆菌表达系统中特瑞普利单抗与 PD-1 蛋白的结合情况，结果表明，特瑞普利单 抗与大肠杆菌 PD-1 蛋白的结合亲和力（KD）（KD=0.324 nm）与 293T 细胞 （KD=0.238 nm）无明显差异。该结果表明，特瑞普利与 PD-1 的结合不依赖于 任何糖基化修饰。

　　肿瘤细胞中蛋白糖基化修饰紊乱在多种肿瘤的发生和进展中发挥着关键作 用。使用 SPR 分析评估特瑞普利与完全糖基化或非糖基化的 PD-1 蛋白的结合 亲和力，未观察到明显差异，表明特瑞普利与 PD-1 结合独立于糖基化修饰。因 此，特瑞普利的临床应用不太可能受到 PD-1 糖基化修饰失调的影响，与 PD-1 的结合较为稳定。 综上所述，特瑞普利相较于同类产品具有更高的亲和力和强劲诱导 PD-1 内 吞的能力。 不依赖于糖基化修饰为同类产品共有的特点，结合 PD-1 的 FG 环为特瑞普 利的独有特点，公司据此已于 mAbs 期刊发表相关论文（Glycosylationindependent binding of monoclonal antibody toripalimab to FG loop of PD-1 for tumor immune checkpoint therapy）。

　　4）临床研究情况

　　特瑞普利单抗在中国、美国、东南亚和欧洲等地开展了覆盖超过 15 个适应 症的 30 多项临床研究，涉及鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、 乳腺癌等新适应症。在特瑞普利单抗的关键注册临床中，公司除了广泛布局多 瘤种的一线治疗外，同时在肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等瘤种都积极布局了围 手术期的辅助/新辅助治疗。

　　①中国临床试验进展

　　2018 年 12 月，特瑞普利单抗注射液用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤获得 NMPA 有条件批准上市。针对该获批适应症的临床 试验是一项在既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者 中开展的开放性、单臂、多中心、II 期临床研究，用以评估特瑞普利单抗的安 全性和有效性。

　　此试验于 2016 年 12 月至 2017 年 9 月共计招募 128 名既往接受 系统治疗失败的晚期黑色素瘤患者，其中 127 例纳入全分析集，ORR 为 17.3%， DCR 为 57.5%， 12 个月时总生存率为 69.3%。在 PD-L1 阳性患者中特瑞普利展 现出更好的疗效，ORR 达到 38.5%。本试验受试者中（128 例），3 级及以上的 不良反应发生率为 28.9％，未发生 5 级不良反应。发生率≥1％的 3 级及以上不 良反应包括高甘油三酯血症、贫血、高血压、肝损伤、血小板减少症等。与药 物相关的 SAE 的发生率为 11.7％，发生率≥1％的药物相关的 SAE 为胰腺炎、 肝损伤、上消化道出血和血小板减少症。

　　2021 年 4 月，特瑞普利单抗用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个 月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗的新适应症上市申请获得 NMPA 附条件批准。本次新适应症的获批基于一项在既往标准治疗失败后的局 部进展或转移性尿路上皮癌患者中开展的开放性、多中心、II 期关键注册临床 研究，用以评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。结果显示，在 136 例含铂化 疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患 者中，经独立中心影像（IRC）评估，整体人群的客观缓解率（ORR）为 27.2%， 疾病控制率（DCR）为 46.3%，中位总生存期（mOS）达 14.6 个月。中位缓解 持续时间（DOR）尚未成熟，达到客观缓解的受试者中，12 个月时仍持续缓解 的比例为 67.1%。

　　数据显示，特瑞普利单抗在总体人群及各亚组中均显示了明 确的抗肿瘤活性及持续的有效性。整体人群 ORR 为 27.2%，其中 PD-L1 阳性人 群的 ORR 为 42.2%，PD-L1 阴性人群的 ORR 为 18.8%。 2021 年 7 月，特瑞普利单抗联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管 鳞癌的新适应症上市申请获得 NMPA 受理。本次新适应症的上市申请是基于一 项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 III 期临床研究，根据上述 III 期临床研 究期中分析结果，独立数据监察委员会（IDMC）判定主要研究终点达到方案预 设的优效界值。

　　结果表明，与安慰剂联合标准化疗相比，特瑞普利单抗联合标 准化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌患者，显著改善了患者的 PFS 和总生存期。该项研究的详细数据已于 2021 年 9 月召开的 2021 年欧洲肿瘤内科学会 （ESMO）年会上公布。根据该会议公布的资料显示，截至 2021 年 3 月 22 日， 特瑞普利单抗联合化疗可显著延长食管鳞癌患者 PFS，可使疾病进展或死亡风 险降低 42%。此外，特瑞普利单抗联合化疗与单纯化疗相比，患者的生存期显 著延长，中位 OS 分别为 17.0 个月和 11.0 个月，延长时间长达 6 个月。

　　2021 年 11 月，特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻 咽癌患者的一线治疗的新适应症上市申请获得 NMPA 批准。本次新适应症的获 批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的 III 期临床研究，根据上 述 III 期临床研究期中分析结果，独立数据监察委员会（IDMC）判定主要研究 终点达到方案预设的优效界值，结果表明特瑞普利单抗联合吉西他滨╱顺铂一 线治疗复发或转移性鼻咽癌患者，较吉西他滨╱顺铂的标准一线治疗，可获得 更优的 PFS、更高的客观缓解率（ORR）和更长的疗效持续时间（DoR），且具 有良好的安全性和耐受性。

　　中位 PFS 分别为 11.7 和 8.0 个月。1 年 PFS 率为 49.4%和 27.9%。在包括 PD-L1 表达水平亚组在内的所有相关亚组中，均观察到 了加予特瑞普利单抗对 PFS 的改善。特瑞普利单抗组与安慰剂组的 ORR 分别为 77.4%和 66.4%，中位 DoR 分别为 10.0 个月和 5.7 个月。

　　2021 年 12 月，特瑞普利单抗联合标准一线化疗用于未经治疗、驱动基因 阴性的晚期非小细胞肺癌的 sNDA 获得 NMPA 受理。本次新适应症的上市申请 是基于一项将特瑞普利单抗联合化疗作为一线治疗的随机、双盲、多中心的 III 期临床研究，该研究在全国 63 家中心共入组了 465 例非小细胞肺癌患者，其中 鳞状非小细胞肺癌患者 220 例，非鳞状非小细胞肺癌患者 245 例。

　　根据上述 III 期临床研究的期中分析结果，独立数据监察委员会（IDMC）判定其主要研究终 点无进展生存期（PFS）达到方案预设的优效界值。该项研究的临床数据已于 2021 年 9 月召开的 2021 年世界肺癌大会（WCLC）以及 2022 年 3 月召开的 2022 年 ASCO 全体大会系列会议（ASCO Plenary Series）上公布。根据上述相 关会议资料显示，与单纯化疗方案相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗无 EGFR/ALK 突变的晚期非小细胞肺癌可显著延长其中位 PFS，降低 51%的疾病 进展风险，OS 亦可得到显著延长（未成熟 vs 17.1 个月），并可降低 31%的死亡 风险，生存获益明显。

　　除上述已获批上市或上市申请已获受理的适应症外，特瑞普利的其他适应 症拓展临床试验也正在进行中。上述临床试验涉及的 PI 均为中国各省知名研究 机构及医院的研究人员及临床医生。特瑞普利已开展的临床试验包括一线治疗 黑色素瘤、与化疗联合用于治疗 EGFR 敏感突变 TKI 治疗失败的晚期非小细胞 肺癌、非小细胞肺癌新辅助治疗、与白蛋白紫杉醇联合一线治疗三阴性乳腺癌、 肝细胞癌术后辅助治疗、与贝伐珠单抗联合一线治疗肝细胞癌、与仑伐替尼联 合化疗治疗晚期肝内胆管癌、与阿昔替尼联合治疗肾细胞癌、胃或胃食管结合 部腺癌的术后辅助治疗等，覆盖多项病人群体大、致死程度高的癌症种类。特 瑞普利正在和即将进行的关键注册临床试验详见本章节“（二）公司产品或服务 的主要内容”的研发管线图。

　　②海外临床试验进展

　　截至 2022 年 3 月 31 日，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组 织肉瘤及食管癌领域获得 FDA 授予的 2 项突破性疗法认定、1 项快速通道认定、 1 项优先审评和 4 项孤儿药资格认定，上述认定有助于特瑞普利单抗后续在美 国的研发、注册及商业化。 2021 年 1 月，特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗黏膜黑色素瘤患者的 IND 申请获得 FDA 批准，同意直接开展 III 期临床研究。 2021 年 2 月，公司与 Coherus 签署了《独占许可与商业化协议》。公司授 予 Coherus 特瑞普利单抗在美国和加拿大区域开发、制造、商业化、销售以及 以其他方式开发特瑞普利单抗的独占许可，并因此获得 1.5 亿美元首付款，以 及累计不超过 3.8 亿美元的里程碑款，外加任何包含特瑞普利单抗的产品在美 国和加拿大区域内年销售净额 20%的销售分成。

　　2021 年 3 月，公司向 FDA 滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性 鼻咽癌的 BLA 并获得 FDA 滚动审评。特瑞普利单抗成为首个向 FDA 滚动提交 BLA 并获得滚动审评的国产抗 PD-1 单抗。公司已于 2021 年 9 月完成特瑞普利 单抗联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌适应症，以及特瑞普利单抗单药二/ 三线治疗复发或转移性鼻咽癌适应症的 BLA 提交。2021 年 10 月底，上述两项 BLA 获得 FDA 的正式受理。2022 年 5 月初，公司收到 FDA 寄发的关于上述BLA 的完整回复信，要求公司进行一项公司认为较容易完成的质控流程变更， 公司计划将于近期尽快完成，并预计于七八月份之前向 FDA 重新提交该项 BLA。

　　5）市场竞争格局

　　截至 2022 年 3 月 31 日，全球市场（包括中国市场）共有 11 款抗 PD-1 单 抗产品获批，尚无国产抗 PD-1 单抗产品在海外市场获批上市，具体如下：

　　

　　数据来源：上市公司公告、弗若斯特沙利文分析

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