“CSCO-CTTQ生命之光”血管靶向高峰论坛杭州站圆满落幕
“生命之光”血管靶向高峰论坛是专业的系列学术论坛，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和正大天晴药业集团（CTTQ）共同主办、发起，2018年10月27日，高峰论坛第四站-杭州站圆满落下帷幕。论坛系列活动自7月20日在长春举行启动会以来，共计有超过3000名医生参加，业界反响强烈。本次论坛，大会现场分享嘉宾视野开拓，启迪思维，参会人员发言踊跃，积极参与，标志着血管靶向高峰论坛系列活动迈入了崭新的高度。
此次论坛旨在通过展示抗血管生成的最新学术前沿动态，分享抗血管生成的临床规范用药经验，讨论分析一线临床专家的最新研究数据与临床实践经验，从而促进国内抗血管生成治疗整体水平的提升与进步。
超过200名医生参加“CSCO-CTTQ生命之光”杭州站
本次论坛主席为浙江大学医院附属杭州市第一人民医院院长马胜林教授，由浙江大学医院附属邵逸夫医院潘宏铭教授、徐州医科大学章龙珍教授、广州军区总医院张为民教授、上海市第六人民医院徐汇分院林峰教授共同主持，几位教授与大家分享了血管靶向治疗的研究现状与未来发展方向，对安罗替尼的最新临床研究与实际病例进行了讨论与分析，并对抗血管药物的多病种深化应用，将来向二线甚至一线治疗迈进，表达了良好的祝愿与积极的信心。
马胜林教授作开场致辞
会议伊始，由浙江大学医院附属杭州市第一人民医院院长马胜林教授开场致辞。马教授首先对论坛各位来宾表达了欢迎，接着，马教授谈到，中国的公立医院改革已经进入深水区，中国医保支付鼓励中国民族工业的发展，自主研发、自力更生是大势所趋，也是未来国家战略。安罗替尼从研发到上市，跨十年的时间，是民族医药工业创新的典范代表。安罗替尼从一开始的临床研究设计就非常严谨，从非小细胞肺癌三线治疗入手，已经取得了良好的疗效，未来有望逐步向二线治疗迈进。
论坛围绕血管靶向治疗的主题，从血管靶向学术前沿、血管靶向最新研究数据发布、个体化治疗三大板块进行了全方位解读。每个板块由行业资深教授主持开题，由相关研究的专家进行主题分享，特邀嘉宾对分享进行细化讨论，由点及面，深入挖掘，引发全体与会人员的思考与交流，为大家展示了一场医疗学术的饕餮盛宴。
开题：潘宏铭、章龙珍教授主持前沿动态板块
主题分享：宁波市第二医院饶创宙教授《晚期NSCLC抗血管生成治疗进展及展望》
宁波市第二医院饶创宙教授介绍了晚期NSCLC抗血管生成治疗进展，并对未来方向做了展望。饶教授简单介绍了抗血管生成从实验室到临床应用的转化进程，随后指出单抗类药物在治疗NSCLC具有重要地位，从E4599 、AVAIL到BEYOND、REVEL试验，贝伐珠单抗联合化疗用于一线治疗非鳞癌，雷莫芦单抗联合多西他赛用于二线治疗，两者奠定了单抗类抗血管生成抑制剂在NSCLC的治疗地位,验证了此类药物对于亚洲人群同样疗效，甚至疗效更显著。
小分子多靶点TKI治疗NSCLC的探索也是一个热点，国外的研究包括一线及维持、后线等，但大部分效果并不是很理想，只有尼达尼布有一定的获益，欧盟已批准尼达尼布联合多西他赛用于肺腺癌二线治疗，但其肝毒性比较大。国内的小分子抗血管生成TKI也在研究，如阿帕替尼、呋喹替尼等。但以上两类治疗晚期NSCLC皆需联合用药，而安罗替尼单药即可取得OS与PFS双阳性的结果。
EGFR与VEGFR的CROSS-TALK至关重要，所以靶靶联合的研究也在不断深化，如：EGFR TKI+贝伐珠单抗治疗EGFR突变患者；阿帕替尼联合EGFR-TKI用于EGFR-TKI耐药后NSCLC的临床研究；呋喹替尼联合吉非替尼针对晚期结直肠癌的III期临床研究FRESCO获得阳性结果，针对晚期非小细胞肺癌的III期临床研究正在进行中。对于EGFR突变阳性患者，抗血管生成+EGFR-TKI或将其一线治疗的新选择，当然联合用药后的副作用加重现象值得我们特别关注。
血管生成抑制剂联合免疫治疗的临床研究是一个新的热点，如：JVDF：雷莫芦单抗联合Pembrolizumab，IMpower150：Atezolizumab±贝伐珠单抗治疗晚期非鳞NSCLC等。联合免疫治疗可以抑制抗血管生成的耐药，而血管正常化与CD4+T活化可以产生互反馈环路，驯化微环境，目前临床试验已初步显示出生存获益，且不良反应可控，是抗血管生成治疗NSCLC的未来潜力巨大的探索方向。
主题分享：浙江大学附属杭州市第一人民医院陈雪琴教授《抗血管生成药物联合免疫抑制剂治疗进展》
浙江大学附属杭州市第一人民医院陈雪琴教授分享了目前抗血管生成药物联合免疫抑制剂治疗的研究情况。陈教授首先介绍了肿瘤微环境对免疫系统的影响。酸性微环境、乏氧等因素会促进VEGF等的释放，从而对肿瘤血管生成及免疫系统产生影响，造成免疫抑制状态。而研究表明抗血管生成治疗与免疫治疗可相互促进，互相补充，抗血管生成治疗可以使血管正常化，输送免疫细胞，抗血管生成，解除免疫抑制；免疫治疗又可激活效应性免疫细胞，增强效应T细胞浸润，方便免疫细胞的输送。随后，陈教授对肿瘤抗血管治疗药物进行了简介。
抗血管和免疫联合治疗的临床试验进展迅速，其中非常值得关注是IMpower150，Atezolizumab±贝伐珠单抗治疗晚期非鳞NSCLC研究，虽然试验数据还未完全披露，但对于肝转移与驱动基因阳性患者已经显示很好的疗效，因此，2018年NCCN指南将Atezolizumab联合贝伐珠单抗/紫杉醇/卡帕列入非鳞NSCLC一线治疗选项（1类证据）。陈教授指出，免疫治疗与抗血管治疗相互作用、相互影响，存在协同作用的潜力机制，联合治疗是抗血管生成未来的重要方向，但联合治疗的有效组合、给药时机、以及标志物开发等仍需深入研究。
章龙珍教授总结：肿瘤的治疗从传统的化疗，到靶向治疗，到抗血管治疗，再到免疫治疗，手段越来越多，效果越来越好。去年年底一篇发表在《NATURE》的报道，揭示了肿瘤微环境的重要意义，今年《NATURE》上也有篇报道，针对黑色素瘤，使用肿瘤疫苗，观察30多个月后，肿瘤完全消失，给了抗肿瘤领域非常大的鼓舞与信心。
主题讨论：三位嘉宾就学术前沿主题分享进行精彩点评
镇江市第一人民医院偰燕燕教授：
对于肿瘤治疗，尤其是晚期难治性肿瘤，基层医院会根据临床指南进行个体化治疗，目前的情况来看，化疗+抗血管生成药效果比较好，而安罗替尼是单药用药，副作用也小，那么安罗替尼单药+化疗，安罗替尼+免疫治疗联合应用的疗效与副作用分别如何？
饶创宙教授答复：目前安罗替尼+化疗的联合治疗还没有使用，暂时还是按照指南与说明书进行单药用药，而且单药应用毒副作用会比较低，现在还没有成型的临床研究进行佐证安罗替尼+化疗的联合治疗的疗效与合理性。
陈雪琴教授答复：尽管可以个性化治疗，但还是应该遵循指南与说明书。对于安罗替尼+免疫治疗，属于抗血管生成+免疫治疗的联合用药，因为比较新颖，暂时还没有开始。但是基于安罗替尼的多靶点机制，强劲疗效与低副反应，未来其在与免疫治疗的联合应用中会大有作为。
浙江大学医院附属邵逸夫医院闻胜兰教授：
安罗替尼对于肺癌三线治疗起到了很好的效果，只服用二片后，病人咳嗽明显减轻，不良反应比阿帕替尼等好很多。
浙江大学医院附属邵逸夫医院郑宇教授：
肺癌治疗药物中抗血管生成药物的地位是非常稳固的，免疫治疗跟抗血管联合用药，小分子多靶点与抗血管联合等都很有前景，联合应用是未来肿瘤治疗发展趋势，但是毒副反应应该格外注意。
开题：张为民教授、章龙珍教授主持一线研究板块
主题分享：周承志教授《安罗替尼肺癌研究数据解读》
广州医科大学附属第一医院周承志教授对安罗替尼治疗肺癌的研究数据进行解读。目前NSCLC三线仍无标准治疗规范，标准治疗可使更多患者有机会接受三线治疗，但治疗研究相对较少，循证医学证据不足，而血管靶向TKIs大多虽可显著提高患者PFS，但OS并无显著提高，未达到研究终点。周教授简单回顾了安罗替尼的I期与II期临床试验，并重点介绍了ALTER0303与ALTER1202研究。
ALTER0303研究是盐酸安罗替尼三线治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)的疗效和安全性III 期临床试验。该试验成功达到主要终点，安罗替尼组的OS较安慰剂组显著延长3.33个月，P＜0.05。在次要终点方面，ALTER0303研究结果同样令人满意。安罗替尼显著延长患者无进展生存期（PFS）3.97个月，P＜0.0001，ORR和DCR较安慰剂组也有显著提高，两组的ORR分别为9.18%对0.7%，DCR分别为80.95%对37.06%（P值均＜0.0001）。
亚组分析中，无论对EGFR突变阳性或野生型的患者，安罗替尼均能显著延长OS和PFS；对于腺癌患者：安罗替尼显著延长OS和PFS，对于鳞癌患者：安罗替尼显著延长PFS；有延长OS的趋势，但无统计学意义；无论是否脑转移患者，安罗替尼均能显著延长OS和PFS；安罗替尼治疗≥70岁的老年患者显著获益；安罗替尼作为三线或三线以上治疗方案，三线：OS和PFS均能够显著获益，三线以上：PFS显著获益；OS有延长趋势，但无统计学意义；鉴于上述优良研究结果，安罗替尼在上市之初就获得了2018年《CSCO原发性肺癌诊疗指南》推荐。
ALTER1202是盐酸安罗替尼治疗三线及以上小细胞肺癌（SCLC）随机、双盲、安慰剂对照、多中心 II 期临床试验，与安慰剂比较，罗替尼显示了非常好的临床获益,将主要终点PFS 延长了 3.4个月（4.1 个月对 0.7个月），将疾病进展风险降低了 81% ，P＜0.0001。与安慰剂比较，ORR没有显著差异（4.9%对2.6%），但却有很好的疾病控制率，DCR分别为71.6%和13.2% ，P＜0.0001。在亚组分析中，所有患者接受安罗替尼治疗均显著获益，尤其是对于脑转移和三线治疗的患者获益更加明显。总体来看，本研究中安罗替尼的不良事件与其他瘤种相似，未发生非预期不良事件，耐受性较好。数据截止到2018年6月30日，OS尚未成熟（成熟度为 44.5%），但就目前结果来看，安罗替尼组的 OS 显著延长了2.4个月，死亡风险下降 47% ，P=0.021。
主题分享：张星教授《安罗替尼治疗软组织肉瘤研究数据解读》
中山大学附属肿瘤医院张星教授对安罗替尼治疗软组织肉瘤的研究数据进行了解读。张教授指出目前软组织肉瘤治疗药物的极度短缺，其一线治疗药物以多柔比星，异环磷酰胺为主，2016年FDA批准olaratumab用于进展期STS患者，成为自多柔比星获批40多年后，首个用于STS一线治疗的药物，而目前尚无公认的二线化疗药物及其方案。因此多种小分子靶向药物针对软组织肉瘤开展了临床试验，如培唑帕尼用于二线治疗软组织肉瘤（非脂肪肉瘤，非胃肠道瘤等），2017年已经在我国获批，适应症为肾癌。阿帕替尼，舒尼替尼，索拉菲尼等都进行了相应的临床试验，但均缺乏大样本与随机研究证据。
随后，张教授重点对ALTER0203进行了介绍。与对照组相比，安罗替尼在软组织肉瘤中能显著延长PFS（6.27 vs 1.47月，p<0.0001）；显著提高ORR（10.13% vs 1.33%，p=0.0145）和DCR（55.7% vs 22.67%，p<0.0001）；安罗替尼对多种软组织肉瘤亚型有治疗效果，尤其是滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤和腺泡状软组织肉瘤，纤维肉瘤，脂肪肉瘤等，其中腺泡状软组织肉瘤可以一线接受安罗替尼治疗。安罗替尼安全性较好，临床脱离率低，主要不良事件是高血压、TSH升高、甘油三酯升高、腹泻、手足皮肤反应。总生存期的数据尚未成熟。鉴于此显著的试验结果，ALTER0203研究入选2018ASCO口头报告。
接着，张教授对肿瘤疫苗、免疫治疗等进行了简介，张教授指出免疫细胞治疗，TRC T细胞（NY-ESO可能是很好的靶点），CAR-T细胞等治疗肉瘤的临床试验也在进行中。另外，联合免疫治疗软组织肉瘤的研究如：T-VEC+Pembro,阿西替尼+Pembro，舒利替尼+Nivo等的临床研究也稳步推进中，期待更好结果的出现。联合免疫治疗越来越被重视，未来发展非常可期。
随后，张教授对安罗替尼进行了专题讨论 ，并列举了两个病例。病例一，一44岁中年男性腺泡状软组织肉瘤患者，服用安罗替尼后，胸膜后肿物较之前明显缩小，疗效PR；病例二，一58岁女性脂肪肉瘤患者多次复发，综合治疗未控，服用安罗替尼，腹膜后肿物持续稳定，最佳疗效为SD。
最后，张教授做了总结与展望。对于转移性骨与软组织肉瘤化疗效果较差，面临挑战。软组织肉瘤病例亚型多达50多种，治疗差异大，应该进行精准治疗，必要时，应该MDT多学科会诊。靶向药对于特定的亚型取得了良好的效果，如安罗替尼，培唑帕尼，索拉非尼，阿帕替尼，舒利替尼等。但对于软组织肉瘤仍迫切需要新的治疗手段，如小分子靶向药物和免疫治疗等，特别是联合治疗。
主题讨论：三位嘉宾就最新研究主题分享进行精彩点评
西安交通大学第一附属医院秦天洁教授：
安罗替尼对非小细胞肺癌和小细胞肺癌治疗效果都不错，无论腺癌还是鳞癌，对于脑肿瘤患者也很好，临床研究显示其对于小细胞肺癌的OS获益也非常突出。对于非小细胞肺癌，未来可否从三线治疗向二线治疗迈进，联合用药方式，对于特殊的软组织肉瘤亚型的治疗，等都非常值得期待。
鉴于培唑帕尼已经批准用于二线软组织肉瘤的应用，而安罗替尼的靶点跟培唑帕尼有很大的重复性，因此，对于未来安罗替尼的用于软组织肉瘤的二线治疗十分看好。
上海瑞金医院朱雪梅教授：
安罗替尼ALTER1202研究对于小细胞肺癌的OS可以达到4个月，让人印象深刻。对于空腔的病人，组织坏死，副反应比较严重，可否用延长疗程，减低剂量等方式进行缓解值得思考。
浙江中医药大学附属第三医院张卫平教授：
安罗替尼皮肤跟消化道的副反应发生率比较低，但是没有看到出血病人的发生率。那么，在软组织肉瘤治疗过程中，如果发生出血现象，是延长治疗时间，降低服药剂量，还是先暂定治疗安罗替尼，用止血药止血后再进行治疗？
张星教授答复：目前，安罗替尼确实没有出现相关出血病人。
周承志教授答复：对于有出血风险的病人，应该十分谨慎的选择用药。另外，安罗替尼的作用机制之一是使血管正常化，而不是仅仅抗血管生成，所以可能还会产生止血的效果。
开题：林峰教授主持个体治疗板块
主题分享：孙婧教授《盐酸安罗替尼治疗转移性结直肠癌(mCRC) 的疗效和安全性--单臂、Ⅱ期临床研究》
南京医科大学第一附属医院孙婧教授就安罗替尼疗治疗肠癌的研究数据与大家进行交流。孙教授首先介绍了结直肠癌流行病学及治疗现状，在我国整体人群中，结直肠癌发病率已经位居第三位、死亡率位居第五位。结直肠癌治疗经过20多年的发展，通过不断优化治疗方案和治疗手段，已经使mCRC患者的生存期延长到了30个月左右，但是三线晚期结直肠癌仍然无标准治疗，CSCO结直肠癌诊疗指南2018版，NCCN结肠癌2018.V3所推荐的药物有瑞戈非尼、TAS-102、雷替曲塞等。
盐酸安罗替尼三线及后线治疗晚期结直肠癌的疗效良好，ORR可达6.45%，PFS 5.62 个月，OS 9.33 个月。分析贝伐单抗用药史对疗效的影响：安罗替尼对PFS的获益可能不受贝伐单抗用药史的影响；安罗替尼可能使无贝伐单抗用药史患者的OS获益更显著。安罗替尼安全性较好，主要不良事件是高血压、手足综合征、血清胆红素升高。
最后，孙教授列举了一例老年男性晚期直肠癌病例，经历先后一二三四五线的治疗失败，束手无策之际，试用安罗替尼，第十二周才出现PD。由此可知，在BEV跨线治疗证明持续抗血管治疗的积极作用后，包括呋奎替尼、安罗替尼都证明在BEV耐药后持续抗血管生成可使患者获得进一步的生存获益。
主题分享：曹君医师分享晚期肉瘤病例
浙江省肿瘤医院曹君医师分享了三例晚期肉瘤病例。第一位，40岁女性平滑肌肉瘤患者，先后予依托泊苷，替莫唑胺后肿块持续进展，换用安罗替尼后，病情SD;第二位，23岁男性透明细胞肉瘤，给予VCA方案+恩度，体力状况无法耐受后程化疗，化疗相对不敏感。改用安罗替尼，患者自诉停药间期，体表肿瘤增大，进入服药间期，肿瘤有所缩小；第三位，50岁女性滑膜肉瘤，GT方案6程化疗，PR。TMZ口服维持，出现大量胸水，改用安罗替尼，胸水消退，疗效评价： PR。
曹医师最后总结到安罗替尼组不良事件以1、2级为主。发生率较高的不良事件有：高血压、TSH升高、血甘油三酯升高、腹泻、手足皮肤反应、口咽痛疼、蛋白尿、血胆固醇升高。
主题讨论：二位嘉宾就病例探究的分享进行精彩点评
杭州市中医院董礼文教授:
安罗替尼的问世，很好的控制了肿瘤进展，全面阻断了血管生成，而且无需靶向检测，节约了成本，为更多肿瘤患者增加了希望。但如果遇到严重的皮肤溃烂及皮疹副反应，应该如何缓解？
曹星医师答复：对于皮疹应进行提前预防，对于已经发生的，可用黄芩油膏尝试治疗。
张星教授答复：皮疹要做好预防，可保湿霜治疗。
浙江大学医院附属邵逸夫医院胡建斌教授:
抗血管生成药物在肿瘤治疗中发挥了极其重要的作用，但困扰我们的问题是，能否有针对性强的临床标志物。目前我们只能是去尝试各种分子检查及其他手段，而多靶点药物的筛选则更为复杂。那么，从影像角度作进行抗肿瘤药物筛选是否可行，是否已经有相关研究？
张星教授答复：所有的抗血管生成药物目前没有很好的marker，目前都是在尝试。从影像方面进行筛选的研究文章不多，但血管密度减低，血流速减慢等都可以作为参考，但是还需要大样本量研究的支持。
张为民教授对本次高峰论坛总结陈词
张为民教授对会议做最后的总结陈词。张教授首先总结了本次论坛的特点，第一，论坛涉及多学科领域，包括放疗科、呼吸科、内科、外科等，是跨学科的综合学术平台；第二，知名教授与年轻教授新老交替，通过知名教授“帮带传”，让年轻教授可以快速成长，所以这也是肿瘤医师、教授互相学习交流的平台；第三，本次论坛以珠三角、长三角的医师为主，体现了每次论坛的地域特色。随后，张教授分析了安罗替尼的几大特点：1.广谱性。安罗替尼不仅可以针对非小细胞肺癌，小细胞肺癌，还有软组织肉瘤，肠癌等，充分体现了其多靶点的优势； 2.低毒性。相对于其他类替尼药物，安罗替尼的不良事件以1、2级为主，发生率较高的不良事件有：高血压、TSH升高等，改善了患者生活质量。
但是相对来说，安罗替尼的应用还没有完全成熟，尽管其已经迈出了坚实的一步，但是，我们现实遇到的问题：有效临床标志物的确定、安罗替尼停药时间与手术的关联等等，都非常值得我们进一步研究。因此，正大天晴也还有很长的路有走，有很多的工作要做，希望正大天晴后续可以与全国更多的医生合作，将安罗替尼的临床应用进一步规范化，将安罗替尼推向全国，推向世界！
“CSCO-CTTQ生命之光”血管靶向高峰论坛杭州站圆满落幕
通过此次论坛，大家广泛了解了血管靶向药物的研究现状与前沿动态，深入学习了血管靶向的最新临床应用数据，并对安罗替尼的个体化治疗与实际病例应用进行了剖析总结，此次论坛对于肿瘤治疗方法的专业规范，对于国内肿瘤治疗水平的进一步提升将产生深远而积极的影响！