Nat. Commun.：有机催化剂介导(–)-奎宁的五锅反应合成

　　

　　导读：

　　最近，日本东北大学（Tohoku University）Yujiro Hayashi课题组报道了(–)-奎宁的五锅对映选择性全合成，总产率高达14%。相关研究成果发表在近期的Nature Communications上（Nat. Commun.2022, DOI: 10.1038/s41467-022-34916-z）。

　　背景介绍和逆合成分析（Fig. 1-2）：

　　作为重要的抗疟疾药物，奎宁是一种从金鸡纳树中分离出的金鸡纳碱。它的衍生物通常在不对称金属催化反应中作为配体，也能作为一种高效有机催化剂直接使用。奎宁含有四个立体中心，其立体中心的构建难度较大，因此一直吸引着有机合成化学家的注意力。

　　合成方面，1944年，Woodward课题组首次实现奎宁外消旋体的形式合成。2001年，Stork课题组以手性原料为起始物，利用多种非对映选择性反应，实现(–)-奎宁的首次不对称合成（J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 3239–3242）。随后，Jacobsen、Kobayashi、Aggarwal、Maulide和Chen等课题组也完成了手性奎宁的合成。其中，部分合成路线应用了有机催化剂催化不对称反应，例如Hatakeyama课题组利用脯氨酸介导的分子内aldol反应构建哌啶骨架，Córdova课题组和Ishikawa课题组利用二苯基脯氨醇硅醚催化的不对称反应构建哌啶骨架。虽然目前已报道多种(-)-奎宁的不对称全合成方法，但开发出一种更高效更实用的合成路线仍然具有研究价值。

　　一锅反应能够简化反应操作、节省时间和金钱，为此，日本东北大学Yujiro Hayashi课题组利用有机催化剂介导的五次一锅不对称反应，进一步简化了(–)-奎宁的全合成。其逆合成分析如Fig. 1所示，醛5、硝基烯烃6和亚胺7经三组分不对称Michael/aza-Henry/半胺缩醛化一锅反应，转化成化合物4。4经过硝基还原和半胺缩醛还原，转化成化合物3。3和喹啉片段发生亲核加成和烯烃化，得到化合物2。2发生分子内S N 2反应即可得到(–)-奎宁。

　　

　　（Fig. 1，来源：Nat. Commun.）

　　如Fig. 2所示，作者在2005年曾报道了二苯脯氨醇硅醚介导的Michael/aza-Henry/半胺缩醛化反应，能实现哌啶骨架的一锅合成。虽然反应中所用三组分比较简单，但作者认为值得尝试将其应用于奎宁的全合成。

　　

　　（Fig. 2，来源：Nat. Commun.）

　　(–)-奎宁的五锅反应和全合成（Fig. 3-8）：

　　

　　（Fig. 3，来源：Nat. Commun.）

　　

　　（Fig. 4，来源：Nat. Commun.）

　　

　　（Fig. 5，来源：Nat. Commun.）

　　作者首先以5和6为原料开展第一锅反应尝试。如Fig. 3-5所示，5和6能够在二苯脯氨醇硅醚介导下发生Michael加成反应，以高产率和高选择性得到产物8。8在DBU作用下可以和亚胺前体9（7a和7b太稳定，7c反应不易分离）发生后续的aza-Henry/半胺缩醛化反应以及消除反应，得到最终产物10。如Fig. 6所示，这五次转化可以通过一锅反应实现，以高产率、高选择性和十克级规模化制备产物10。DBU在此一锅反应中可以促进亚胺生成、aza-Henry反应和半胺缩醛化反应的发生。

　　

　　（Fig. 6，来源：Nat. Commun.）

　　10可以经第二锅反应转化成单一异构体15。10先在低温下经TFA/Et 3 SiH还原去羟基，然后室温下脱去Boc保护基，再加入三乙酰氧基硼氢化钠还原烯胺，得到中间体14。加入乙醛分解多余还原剂后，减压除去多余乙醛和TFA。最后在反应混合物中加入Boc 2 O和Et 3 N，一锅法克级规模制得多取代哌啶衍生物15。

　　第三锅反应可以将化合物15转化为化合物18。先利用Matsuo课题组报道的直接消除硫醚方法（Org. Lett.2006, 8, 6095–6098），得到中间体烯烃17，再用DIBAL-H还原，即可一锅法克级规模得到醛18。

　　第四锅反应涉及将化合物18和喹啉片段连接，以得到理想产物20。根据前人研究，作者选用2,4-二溴-6-甲氧基喹啉19作为喹啉前体，开展反应条件筛选（Table 1）。条件筛选显示，使用i-PrMgCl·LiCl进行卤镁交换并加入LaCl 3 ·2LiCl作为添加剂，是最优反应条件（Table 1, entry 5）。利用优化出的条件放大至克级规模（Table 1，entry 6），仍能以39%和36%的产率得到产物20和epi-20，且epi-20可以通过DMP氧化-LDBBA还原两步反应转化为20。

　　

　　（Table 1，来源：Nat. Commun.）

　　20可以经第五锅反应转化成(–)-奎宁。第五锅反应涉及的相关转化包括锌/醋酸还原脱溴-氯化氢脱Boc和TBDPS-伯醇羟基的甲酰化-分子内S N 2反应，从而完成(–)-奎宁的五锅反应全合成。

　　如Fig. 7所示，若20不发生还原脱溴，仅发生氯化氢脱Boc和TBDPS-伯醇羟基的甲酰化-分子内S N 2反应，则会得到化合物25。25可以通过Sonogashira偶联和Suzuki偶联引入炔基、芳基和杂芳基，合成奎宁衍生物26-28。

　　

　　（Fig. 7，来源：Nat. Commun.）

　　总结：

　　总之，Yujiro Hayashi课题组利用五次一锅反应，实现(–)-奎宁的高效对映选择性全合成，为奎宁的合成提供了一种新的策略。

　　论文信息：

　　Organocatalyst-mediated five-pot synthesis of (–)-quinine

　　Takahiro Terunuma & Yujiro Hayashi

　　Nat. Commun. DOI: 10.1038/s41467-022-34916-z

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