医药行业专题报告：关注罕见病孤儿药投资机会
（报告出品方/作者：西南证券，杜向阳）
1 中国罕见病药物支持政策持续完善，罕见病群体存在大 量未被满足的临床需求
1.1 国内罕见病药物政策支持持续完善
罕见病通常指发病率极低的疾病，又称“孤儿病”。世界各国根据各自实际情况，在罕 见病的定义上略有不同。美国将罕见病定义为患者少于 20 万人/年或其治疗药物销售额预期 难以收回研发成本的疾病；欧盟将患病率小于 0.5‰、能导致衰弱或威胁生命的疾病定义为 罕见病；日本将患者少于 5 万/年或患病率小于 0.5‰作为罕见病定义标准。 我国对于罕见病的定义。2010 年，中华医学会医学遗传学分会公布的“患病率小于 1/50 万或新生儿发病率小于 1/万”是我国首个较权威的罕见病定义。2018 年，国家卫健委等五 部门发布《第一批罕见病目录》，包括了 121 种罕见病。随后 2021 年《中国罕见病定义研究 报告 2021》中将罕见病定义为“新生儿发病率小于 1/万、患病率小于 1/万且患病人数小于 14 万的疾病”。此外，中国台湾将 1/万以下的发病率且具遗传性、诊治困难作为标准定义罕 见病。
海外罕见病药物政策支持全面、力度大。梳理国外部分发达国家的罕见病药物支持政策， 市场独占期普遍在 7-10 年，减免部分税收（研发费用的一部分），给予优先审评审批，部分 情况可豁免后期临床试验或减小试验规模，另有专项补助金支持罕见病药物研发，比如美国 临床试验研究补助金、澳大利亚在国家医疗保险基础上配套建立了罕见病特殊药物计划，部 分药物补偿比例高达 95-100%。1982 年，美国 FDA 特开设孤儿药开发办公室，负责罕见药 物的评估认证等工作；2000 年，EMA 设立孤儿药委员会，负责对申报罕见病药物认定资格 的评估工作。 我国尚未设立罕见病研发基金、罕见病医疗保障专项基金。在罕见病药械监管领域，也 尚未设立国家和地方专门的监管部门和专职人员。2020 年 1 月 2 日，国家卫健委设立全国 罕见病诊疗协作网办公室，加强全国罕见病诊疗协作网组织管理。此外，我国仅有几所非营 利性组织如中国罕见病联盟、罕见病发展中心等。
我国罕见病的支持政策主要有加速审评审批、减免临床试验申请、加长市场独占期和税 费优惠四个方向。临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型 新药可以申请优先审评审批，临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品审评时限为七 十日；境外已上市的罕见病药品满足要求后可直接批准进口；市场独占期延长至 7 年；增值 税优惠政策惠及 35 种罕见病药品，生产、销售和批发、零售罕见病药品的增值税一般纳税 人可依照 3%征收率计算缴纳增值税，对于进口罕见病药品减按 3%征收进口环节增值税。 第二批罕见病目录的遴选工作进行中。2018 年 5 月，《第一批罕见病目录》确定了 121 种罕见病，划定罕见病并规范诊疗路径，提高了药企对目录内罕见病用药研发的积极性。目 前第二批罕见病目录已处于材料审核阶段，将探索开展罕见病高危家庭基因筛查，有望推动 更多罕见病的规范化治疗，提高企业对于罕见病用药研发的积极性。
1.2 罕见病全球市场空间广阔，罕见病用药大有可为
中国是罕见病的单一最大市场，拥有全球最大的罕见病患者群体。据《2022 中国罕见病 行业趋势观察报告》统计，2022 年中国罕见病患者约 2000 万，而目前 121 种罕见病仅影响 约 300 万患者，且尚未囊括所有罕见病，远低于美国和欧盟认定的罕见病种类（均多于 6000 种）。根据欧盟、美国对罕见病的定义，欧盟中大概有 3000 万罕见病患者，美国大概有 2500-3000 万罕见病患者，中国患有一种或多种罕见病患者可能超过 1 亿，潜在罕见病患者 人数大概为美国的 4 倍以上。 2020 年全球罕见病市场规模约为 4100 亿元，中国市场约 30-50 亿元，占比约为 1%。 根据 BCG 预测，2030 年全球罕见病市场有望达到 1.3 万亿元，中国罕见病市场份额有望达 到 600-900 亿元，约占全球市场的 5%-7%。
2018 年从孤儿药中获得最高营收的三家公司分别是新基、罗氏和诺华，全球销售额均 超过 100亿美元。新基是 2019 年孤儿药市场的领先公司，预计将在 2024 年保持这一地位， 全球销售额为 137 亿美元。强生、罗氏、诺华和武田占据其余前五名，它们的预计 2024 年 总营收将超过 600 亿美元，占孤儿药市场总市场份额的 26%。
罕见病适应症可助力泛适应症药物拓展市场空间、加速研发和商业化放量进程。部分药 物以罕见病适应症申报上市，逐步扩展至患病人群更大的非罕见病适应症，从而加速研发和 商业化放量进程且拓展了市场空间。比如帕博利珠单抗 2014 年 9 月获批一线治疗失败的不 可切除或转移性黑色素瘤的罕见病适应症在美国加速获批上市。2015 年 10 月才于美国获批 非小细胞肺癌适应症。
1.3 罕见病存在大量未被满足的临床需求，多数没有有效治疗方法
多数罕见病没有有效治疗方法，存在巨大的未满足的临床需求。《第一批罕见病目录》的 121 种罕见病中，仅有 60%有药可治，2013-2021 进行的 331 项临床试验仅覆盖其中 31 种。 全球已知 7000 多种罕见病中，仅有不到 5%存在有效治疗方法。根据医药魔方数据库，第 一批罕见病目录的 121 种罕见病中，77 种罕见病在全球无治疗药物，82 种罕见病在中国有 治疗药物，存在巨大的未满足的临床需求。
1.4 罕见病用药的可负担性逐渐改善，医保、商保等多样的支付模 式帮助市场规模兑现
罕见病药物治疗费用普遍高于非罕见病药物，患者负担较大。在罕见病的治疗中，高昂 的治疗费用往往给患者带来巨大的负担。根据 Orphan Drug Report 2019 统计结果显示， 2014-2018 年期间，美国销售前 100 药物的平均花费，罕见病药物是非罕见病药物的 5 倍， 因此政策的介入支持成为了促进罕见病药物市场可持续发展的关键因素。
国内初步形成了医疗保险为主体，医疗救助为托底，补充医疗保险、商业健康保险、慈 善捐赠、医疗互助共同发展的医疗保障制度体系。医保作为支付的主要手段，在罕见病用药 保障中起着至关重要的作用。2021 版全国医保目录包含 53 个罕见病药，覆盖 26 种罕见病， 其中甲类医保药物 12 个，乙类医保药物 41 个。在这些药品中，通过医保谈判平均降价幅度 为 40%，其中降价幅度最大的为脊髓性肌萎缩症（SMA）药物诺西那生钠注射液，幅度达 到 95%。诺西那生钠是全球首个 SMA 精准靶向治疗药物，是 SMA 患者的“救命药”。但该 药在进入医保前的单价为 70 万，每年需要 6-7 次治疗，总费用为 420 万-490 万，给患者带 来了巨大的经济负担，2021 该药以 3.3 万/支的价格进入医保，使其年治疗费用从原本的近 500 万大幅降至 20 万，给患者带来了希望。又比如多发硬化症药物西尼莫德片，其在进入 医保前的售价为 375/粒，2020 年医保谈判后，其降至 49.26 元/粒，使患者年治疗费用从以 往的近 40 万降至 5 万，降价幅度约为 87%。
7 款罕见病药物通过 2022年医保谈判纳入医保。2022 年医保谈判，利司扑兰口服溶液用 散、富马酸二甲酯肠溶胶囊、拉那利尤单抗注射液、奥法妥木单抗注射液，伊奈利珠单抗注射 液、曲前列尼尔注射液、利鲁唑口服混悬液 7种罕见病药品通过谈判纳入医保，进一步增强了 罕见病患者的用药保障。自 2019 年后，通过谈判纳入医保的罕见病用药增加到了 29 种。
各省市积极探索“1+N”模式，建立多方共付的支付保障体系。为了进一步缓解患者负 担，各省市在国家医保的基础上，相继出台不同程度保障措施，以确保罕见病药物的用药保 障。例如，庞贝氏病特效药阿糖苷酶α，该药目前还未纳入医保范畴，其一年治疗费用大约 在 180 万元，而根据浙江省罕见病保障政策，该类用药患者的医疗保障延伸，年治疗费用可 降至 10 万元。
他山之石，可以攻玉。虽然目前国内已建立初步的罕见病用药保障模式，但考虑到罕见 病用药量少，种类多，医保覆盖不全面等问题，罕见病中的“罕见病药”的用药保障问题仍 需要进一步探索。其他国家地区不乏有一些值得借鉴参考的政策模式，如商业健康保险，以 美国这个成熟的市场为例，罕见病患者可通过每年支付 1000 美元的保费，可享受 95%的报 销额度。
惠民保——国内罕见病商业健康保险的积极探索。除了国家医保和地方基金外，国内也 开始积极探索罕见病商业健康保险业务。目前，国内开展商业健康保险业务的公司已达 160 余家，开发的产品超过 5000 个，其中有 200 余款产品包含部分罕见病，处于发展的初期阶 段。在众多商业健康保险中，普惠型商业健康保险凭借其低门槛，低保费，高保额的特点脱 颖而出，受到众多消费者的青睐。截至 2022 年 2 月 1 日，全国共推出 263 款惠民保产品， 覆盖 29 个省级行政区。部分惠民保产品对罕见病进行了一定的保障，主要包括四种类型： 一是对已经纳入医保目录内的药品，个人自付治疗费用部分进行保障；二是将部分罕见病药 品纳入特药清单进行保障，但是大部分惠民保产品存在既往病史限制；三是需要自费治疗的 医保目录外药品进行保障；四是有惠民保产品开始探索罕见病高值药保障，并将此作为保险 亮点。我们以法布雷患者为例，其年治疗费用大约为 100 万元，在医保政策下，其需要自费 的比例为 10%，而惠民保可再为其报销 5.4 万元，最后患者自费仅需 4.6 万元。
2 罕见病药物研发正蓬勃发展，研发成本低、耗时短
2.1 罕见病药物研发正蓬勃发展，基因治疗等前沿疗法备受关注
新药研发热度不断上升，上市数量逐年增加且增速稳定。国内罕见病领域创新药 IND 获 批数从 2018 年增长至 2021 年 78 个，NDA 获批数从 2018 年 13 个增长至 2021 年达 17 个， 从 IND 数量的增长来看，未来罕见病新药上市数量仍将持续走高。
国内外新药研发均集中在 CAR-T、双抗、ADC、基因疗法四个方向，占比总和约为 17-18%， 其中 CAR-T细胞均为占比第一。
对比其他领域，肿瘤和血液病领域的创新药研发遥遥领先，罕见病创新药的研发依然有 上升空间。目前 III 期临床阶段为 35 个，预计 22 年将有多个药物申请 IND；临床前阶段药 物数量为 67，处于中位数附近，研发热度处于不断升高阶段。国内整体情况相似，III 期临 床数量虽多但呈断层现象，预计未来 23 或 24 年 IND 及 NDA 数量会有短暂波动，但整体来 看依然热度不减，如日方中。
根据医药魔方统计数据，罕见病领域创新药的研究靶点主要集中在 CD19、BCMA 和 DNA 三个靶点，因为罕见血液癌症适应症的研发热度较高。除了血液瘤适应症外，其他罕见 病药物的靶点相对分散。 CD19 是一种特异性表达于 B 淋巴细胞各个分化阶段的细胞表面抗原，绝大多数 B 系来 源的恶性肿瘤包括 B 细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞 会表达 CD19。它被认为是 CAR-T治疗 B 细胞肿瘤的理想靶点，CD19 CAR-T对急性 B-淋 巴细胞白血病(B-ALL)的治愈率基本在 80%以上。基于 CD19 CAR-T疗法的药物研发与日俱 增，KYMRIAH (tisagenlecleucel)作为第一个 CD19 CAR-T药物，用于治疗急性前体 B 细胞 白血病、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)，于 2017 年 8 月在美国上市。 同年 10 月，YESCARTA (axicabtagene ciloleucel)在美国上市，用于治疗大 B 细胞淋巴瘤、 DLBCL、原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤(PMBCL)、FL，2021 年该药在中国上市。2021 年 2 月， BREYANZI (lisocabtagene maraleucel)在美国上市，用于治疗大 B 细胞淋巴瘤、DLBCL、 PMBCL、FL。而国内首个该疗法药物则是 2021 年 9 月上市的由药明巨诺研发的倍诺达（瑞 基奥仑赛注射液）。
2.2 罕见病药物研发用时短、成本低、成功率高
2.2.1 临床前研发耗时
罕见病药物研发策略多样，基因疗法和小分子疗法是目前主流。目前已临床已确认的罕 见病大约有 7000 多种，其中有超过 80%的疾病是由于基因突变（单基因） 所引起，这些 突变基因往往导致部分酶功能受损，从而导致疾病的产生。因此，酶替疗法成为了早期治疗 孤儿药的主流手段。但由于酶替疗法本身存在诸多问题，如血脑屏障透过率差，给药形式不 方便，治疗费用较高等，因此在后续开发孤儿药的过程中，形成了以突变基因为靶点的基因 治疗策略，以蛋白特征为靶点的小分子治疗策略以及研究疾病发展过程的自然史策略。
基因疗法本身具体一定优势。与非孤儿药相比，孤儿药的临床前研发存在一些特有的优 势，这里以目前主流的基因药物和小分子药物为例。基因治疗主要分为三个步骤：目标基因 核酸序列设计与合成，核酸序列递送以及工业化生产。由于大部分罕见病属于基因突变引起， 因此属于典型的“生物标记物”明确疾病，在临床前的药物设计上相比于靶点不明确或是靶 点复杂的非罕见病更容易设计出合理的药物分子；其次，由于基因药物本身的特性，大部分 基因治疗药物所需的基因序列即为未发生突变前的基因序列，而这部分序列往往为已知序列， 又进一步降低了药物设计的难度；最后，核酸类药物目前生产合成手段成熟，工业化程度高。 小分子疗法策略多样，与基因疗法形成互补。再观小分子治疗领域，目前就孤儿药小分 子药物设计主要有三条策略：“老药新用”，“分子伴侣”以及“表型药物筛选。老药新用指 的是开发以获批上市药物的第二适应症，相比于“从头设计”，老药新用在药物安全性，成药性上更有保障，目前据统计显示，获批的孤儿药中有 236 款药物属于“老药新用”范畴； 分子伴侣指的是通过小分子药物改变功能受损蛋白的空间结构，从而恢复其全部或部分功能。 从定义上可知，该策略也属于典型的有“生物标记物”类药物设计，根据 Alnylam 统计显示， “生物标记物”类药物的成功率是行业平均水平的近 2 倍。最后是表型筛选策略，该策略指 的是在不明确疾病发生原因的情况下，通过病症为靶点，缓解症状维持治疗，提高患者的生 存质量。因为该策略的目的并不是治疗疾病，而是简单的缓解症状，与基因治疗形成互补。
2.2.2 临床试验耗时
罕见病药临床试验与非罕见病药差异较大。在临床试验领域，孤儿药往往面临两个挑战： 1.如何设计科学合理的临床实验；2.如何招募临床患者，尤其是后者，由于罕见病患者较低 比例的特点，与非罕见病临床招募相比，罕见病的临床招募往往需要更长的入组时间。但是， 相较于非罕见病的临床招募，罕见病临床招募也有一些优点，如患者更愿意接受临床试验， 较低的出组率以及患者更愿意接受新的治疗方式，这些特点有利于降低孤儿药的临床费用。
政策加持，缩短罕见病药 IND 时间。因受到政策的青睐和加持，孤儿药项目的 IND 申 请时间普遍偏短。从部分统计结果来看，2019-2022 年，国内孤儿药项目最初 IND 获批时间 为 9 个月，最短为 1 个月，平均时长为 2.5 个月，而非罕见病药的平均时长为 2.9 个月。较 短的 IND 获批时间，有助于加速孤儿药临床开展。
为了加速罕见病药物的发展，各国相继出台相应政策。 1983 年，美国国会通过了第一 个针对罕见病的法律《孤儿药法案》，在随后的时间里，越来越多的国家相继效仿，通过立 法支持孤儿药的发展。就药物审批角度而言，各国的政策基本大同小异，主要围绕缩短孤儿 药审批时间来展开，如 FDA 设立罕见药优先审批加速审批通道，相较于标准审批，该通道 可缩短 7.7 个月。2020 年 7 月，中国《药品注册管理办法》规定罕见病等疾病的创新药品 上市许可申请时，可以申请适用优先审评审批程序。对纳入优先审评审批程序的药物上市许 可申请，给予政策支持；临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，审评时限为七十 日。 各国罕见病药审评时间短于非罕见病药。根据 CIRS 数据库统计显示，2017-2021 年全 球六大国家或地区（欧盟，美国，日本，加拿大，瑞士，澳大利亚）孤儿药审评中位数时间 基本低于非孤儿药审评所需时间。2021 年，美国孤儿药审评时长中位数为 243 天，低于非 孤儿药审评时间近 30%。
国内罕见病药 NDA 时间短，优先审评率高。随着国内罕见病政策的不断落地，近 3 年 国内批准罕见病药物数量逐年攀升，目前，首批《目录》121 个病重已有 48 个病种在国内 有明确注册适应症共 99 种治疗药物，可以说国内孤儿药已步入快车道。从审评情况来看， 2019-2021 年期间，孤儿药平均审评时长为 12 个月，其中优先审评占比大约为 70%，而根 据统计显示，非罕见病药的平均 NDA 时长为 16 个月。
罕见病药研发成功率高于非罕见病药物。据统计显示，孤儿药的研发总体成功率为 17%， 高于行业平均值 7.9%。不仅如此，细分临床研究的各个阶段，即 1 期到 2 期，2 期到 3 期， 3 期到 NDA/BLA 以及 NDA/BLA 到获批上市，孤儿药的转化成功率也高于非孤儿药，其中差 异最显著的为临床 2 期到临床 3 期的转化成功率（44.6% vs 28.9%）。不仅如此，在肿瘤领 域，罕见病肿瘤适应症的研发成功率为 6.8%，高于非罕见病肿瘤适应症（4.4%）。这主要是 因为大部分罕见病致病基因相对明确，且单基因突变所导致的遗传性罕见病在罕见病种占比 又较高（70%），因此相较于致病机理并不明确的其他疾病而言，罕见病领域更容易发现突 破口。
2.2.3 研发成本
罕见病药研发成本低于非罕见病药。考虑到肿瘤和非肿瘤适应症在研发成功率和各地区 政策上的区别，我们分别估算了这两者在孤儿药和非孤儿药研发中临床阶段的试验费用。根 据 Clinical Trials 报告，我们估算出 2017 年美国各临床阶段每位患者所需花费，其中临床 I 期为 4.5 万美元，临床 II 期为 7.8 万美元，临床 III 期为 2.8 万美元以及临床 IV 期为 11.8 万 美元。根据 Orphan Drug Report 2015 所示，孤儿药的 III 期临床费用大约为非孤儿药的 2.5 倍，考虑到 I 期临床的特点，我们假设 I 期临床孤儿药与非孤儿药的临床花费大体相当，II， III 及 IV 期的临床花费是非孤儿药的 2.5 倍。同时考虑到孤儿药的临床规模普遍小于非孤儿 药，根据已有数据，我们假设孤儿药各期临床人数均为非孤儿药的 30%。基于上述两个假设 以及孤儿药研发成功率数据，我们估算出孤儿药（非肿瘤适应症）的临床评价花费大约为 4.8 亿美元，而非孤儿药的临床花费大约在 18.5 亿美元，可以看出孤儿药的研发成本大约是非 孤儿药的 30%。
基于上述假设模型，我们同样估算了肿瘤适应症中孤儿药和非孤儿药的临床费用，其中 孤儿药约为 4 亿美元，而非孤儿药为 8.1 亿美元，其中孤儿药的花费约是非孤儿药的 50%。 可以看出，无论是非肿瘤适应症还是肿瘤适应症，孤儿药的临床费用均低于非孤儿药，加之 政策优惠，例如减免税费抵扣研发费用，将进一步释放孤儿药的利润空间。
3 罕见病也有大市值、大品种，关注罕见病药企的投资机会
3.1 罕见病百亿美元并购交易频发，罕见病药物已是多家 MNC 重 要收入来源
全球罕见病相关交易在 2017 年后步入高峰，MNC 纷纷开始布局罕见病。根据历年全球 罕见病相关交易总交易金额和交易量（交易金额统计仅包括公开披露交易金额的 deal），全 球罕见病相关交易总交易金额和交易量从 2017 年开始快速增长达到高峰，大多 MNC 通过 收并购布局罕见病的交易时间也在 2017 年后。
罕见病 biotech 有望成长为百亿美金市值的 biopharma。从国外案例的罕见病企业发 展历程来看，专注于罕见病的 Biotech 也可以成长为百亿美金市值的上市公司，甚至成长为 biopharma。但从结局来看，欧美大型罕见病企业大多被 MNC 收购。
MNC 布局罕见病的方式众多，收并购是最主要的布局方式。从适应症来看，罕见肿瘤 适应症受到众多 MNC 青睐；从技术类型来看，基因治疗是目前罕见病领域新治疗方法的研 发热点；从布局方式来看，收购兼并是 MNC 布局罕见病的主要形式。罕见病药物也有大品 种，是 MNC 业绩增长的重要力量。
罕见病药物收入已成为多家 MNC 收入结构的重要部分。根据 Evaluate 统计显示，截至 2022 年 2 月，百时美施贵宝在罕见病药物领域取得 220 亿美元的销售额，占公司总销售额 的 48%。诺华，强生，罗氏在罕见病领域也取得百亿美元销售额的佳绩，占公司总销售额的 20%以上，可以看出罕见病药物已然成为公司业绩增长的重要动力之一。同时，根据 Evaluate 的预测，强生，阿斯利康等公司的罕见病销售额将维持 10%以上的年增长率，预计 2026 年， 将达到 200 亿美元，届时其罕见病销售额占比可达到 30%-40%。
二级市场对 MNC 布局罕见病反馈积极。随着罕见病药物销售额的逐年提升，头部药企 公司纷纷通过收购兼并扩展自身在罕见病赛道的管线。市场往往对于这类收购给予积极的反 馈，如 2019 年 4 月，辉瑞宣布以 8.1 亿美元收购罕见病临床公司 Therachon，其股价在事 件前后一个月的振幅达到 15.27%，又比如 2020 年 12 月，诺华宣布以 2.1 亿美元和未来可 能的 5.6 亿美元里程碑付款收购专注于神经领域的 Cadent，其股价在收购事件前后一月振幅 达到 25.33%，一定程度上体现了市场对于布局罕见病呈积极乐观态度。
3.2 从全球畅销药品 TOP100 看罕见病大品种的核心逻辑
罕见病大品种的核心逻辑：Best in class、首款特效药、向罕见病大适应症/非罕见病 适应症拓展。以 2021 年全球畅销药品 TOP100 为例，其中 26 款都是罕见病用药或有罕见 病适应症，年销售额均超 18 亿美元，其中专用于囊性纤维化的 Trikafta2021 年全球销售 57 亿美元。罕见病既可凭借自身市场或拓展非罕见病适应症成为百亿品种，还可助力泛适应症 药物加速研发和商业化放量进程。Best in class 和无药可治罕见病的首款特效药也有望快速 兑现自身价值。
达雷妥尤单抗作为全球首个靶向 CD38 的全人源单克隆抗体，标志着多发性骨髓瘤一线 治疗正式进入免疫靶向时代。2015 年 11 月在美国获批上市用于治疗末线多发性骨髓瘤，后 陆续通过联合用药拓展至一线适应症，2021 年 1 月，美国 FDA 又批准达雷妥尤单抗皮下制 剂联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松用于治疗新确诊的轻链（AL）淀粉样变性的成年患者， 是唯一获批治疗 AL 淀粉样变性的药物。达雷妥尤单抗在国内于 2019 年 7 月、2021 年 4 月、 2021 年 11 月先后获批三线至一线多发性骨髓瘤。 达雷妥尤单抗优异的临床数据革新多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局。硼替佐米和来那 度胺作为 NDMM 一线治疗的基石药物，使 MM 的完全缓解率提高到 40-50%的水平，而达 雷妥尤单抗完全缓解率达到 60%甚至更高，生存期也从传统化疗时代的 3 年提升到目前的 8 年以上。 达雷妥尤单抗一线治疗方案 D-Rd /D-VMP 获批是基于两项全球 III 期临床研究（MAIA 和 ALCYONE）以及一项亚太 III 期临床研究（OCTANS）数据。ALCYONE 与 OCTANS 研 究合并分析显示，在意向治疗（ITT）人群中，D-VMP 组与 VMP 组的 18 个月 PFS 率分别 为 73.3%和 50.3%（P
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基于 GEN501（单臂，1/2 期）和 SIRIUS（单臂，2 期）两项临床试验，达雷妥尤单抗 获批单药治疗至少接受过三种治疗方案（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）或对蛋白酶体 抑制剂和免疫调节剂双重耐药的多发性骨髓瘤患者。两项研究的混合分析显示，入组 148 例 患者，87%患者对蛋白酶体抑制和免疫调节剂双重难治。单药治疗后 SD 以上疗效比例为 83.8%，ORR 30.4%，VGPR 以上疗效 13.5%。
达雷妥尤单抗快速放量，2022 年全球销售额约 79.8亿美元。达雷妥尤单抗的销售额从 2016 年 5.72 亿美元攀升至 2022 年 79.77 亿美元，CAGR 为 55.15%，已成为强生在售药 物中的第二大单品。
Trikafta 是第一种可以从根本上治疗囊性纤维化的药物，可适用于 90%的 CF 患者。 Trikafta 于 2019 年 10 月获 FDA 批准用于 12 岁及以上的囊性纤维化患者（CFTR 基因中至 少有一个 F508del 突变），审批时间仅 3 个月。这类患者在囊性纤维化患者人群中约占 90%。 Trikafta 后于 2021 年 6 月获 FDA 批准扩大适用人群，可用于治疗 6-11 岁儿童。
囊性纤维化是单基因遗传的罕见病，囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变 引起蛋白功能异常，导致粘液在肺部和其他器官中积累，引发感染，损伤和呼吸衰竭。根据 福泰制药，北美、欧洲和澳大利亚有 7.5 万人患有 CF，全球约 10 万人患有 CF。美国每年 新增约 1000 例 CF 患者。 CF 只有靶向 CFTR 基因突变这一种有效“对因”疗法，其他药物为“对症”疗法。靶 向 CFTR 基 因突变的药物经历从单药（ Ivacaftor） 到 2 联（ lumacaftor/ivacaftor 或 tezacaftor/ivacaftor）再到 3 联疗法（elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor，即 Trikafta），适用的 CF 患者比例从 4-5%到 50%再到 90%，所以 Trikafta 的销售额上市第三年即达到 56.97 亿 美元，远超前两代药物。 Trikafta 由三种有效成分组成，其中 elexacaftor 是新一代 CFTR 蛋白矫正剂，它用于恢 复携带 F508del 突变的 CFTR 蛋白的功能，从而改善 CF 患者的呼吸功能。Tezacaftor 可以 通过增加 CFTR 蛋白转运到细胞表面的水平来增强 CFTR 蛋白功能，而 ivacaftor 可以通过 延长细胞表面 CFTR 蛋白的开放时间来提高缺陷型 CFTR 蛋白的功能。
艾美赛珠单抗是罗氏/Chugai 联合开发的一款重组人源化的 IgG4 双特异性抗体，2017 年在美国获批，成为血友病领域的首个双特异性抗体药物，用于存在Ⅷ因子抑制物的血友病 的常规预防，并于 2018 年在欧盟、日本和中国获得批准。艾美赛珠单抗的获批预示着血友 病的治疗不再局限于传统的凝血因子替代疗法。艾美赛珠单抗 2021 年全球销售额为 30.2 亿 瑞士法郎，是首个销售额进入全球 TOP100 的双特异性抗体药物。
A 型血友病占所有血友病病例的 80%，是一种由先天性凝血因子 VIII（FVIII）活性缺乏 引起的出血性疾病，FVIII 是活化凝血因子 IX（FIXa）激活凝血因子 X（FX）的酶促反应中 一个重要的辅因子。生理条件下，凝血因子 VIII 与激活的凝血因子 IX 形成复合物，在钙离 子的存在下，激活的凝血因子 IX进而激活下游的凝血因子 X，从而启动凝血级联反应。在活 产男性婴儿中，A 型血友病的发生率约为 1/5000，估计全球范围内 400000 人患病。重度、 中度和轻度患者分别约占 A 型血友病患者的 40%、25%和 35%。 FVIII 替代疗法和旁路疗法是 A 型血友病治疗的基础，但频繁的静脉注射严重影响患者 的社会功能和生活质量；接受 FVIII 治疗后大约 30%的重度患者伴发抑制物，导致无法继续 使用此类药物。
HAVEN 1-4 系列研究长期随访数据结果显示艾美赛珠单抗可长期有效控制出血。 HAVEN 5 研究结果则证实了在亚太人群中该药预防治疗的有效性和安全性。与未接受预防 治疗的血友病患者相比，接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者年化出血率降低 96%，不同给药 方案的患者年化出血率均为 1.0，零出血率达到 55.6%。HAVEN 5 中国研究各随机治疗组中 有 3 例患者共报告 4 起 SAE：A 组 2 例患者（6.9%）和 B 组 1 例患者（3.7%）。A 组 1 例 患者发生腹内出血和胰腺炎 2 起 SAE，另 1 例患者发生关节痛 SAE，B 组 1 例患者发生支 气管扩张症感染加重 SAE。C 对照组无 SAE 发生。这些 SAE 均未报告为与研究治疗相关。
3.3 从罕见病领域开拓者——健赞看罕见病大市值大品种的诞生
30 年创造罕见病领域神话，现成为赛诺菲“掌上明珠”。健赞成立于 1981 年，于 1986 挂牌上市，是全球第一家上市罕见病创新药物公司，致力于罕见病、多发性硬化症、癌症和 免疫等领域。由于发现 Allston 工厂存有病毒污染而停产以及公司的五种药品里有少量钢丝 和橡胶等经营事故，最终于 2011 年以 201 亿美金现金被赛诺菲收购，成为当年金额最大的 生物药企收购案。在收购前，公司规模飞速成长扩大，员工近 1.3 万名，年营业收入超 30 亿美元，收购公司近 20 家，成为全球最大的生物技术集团之一。
健赞的高定价策略平衡了罕见病药物研发的成本和收益，也使罕见病药物市场进入大众 视野。健赞首款主打产品治疗戈谢病的首款药物——阿糖苷酶（Ceredase）的上市具有里程 碑意义，该产品需克服的困难不止在于研发难度，同时在于新药的性价比，存在无法回本的 可能性。健赞 CEO 亨利·特米尔将药物治疗费用定价到每年 15 万美元，成为当年最昂贵的 药物，平衡了企业经营和患者治疗之间的天平。独特的定价策略不仅让健赞健康运作，也让 其他公司看到罕见病领域的市场空间。
通过收购交易快速拓展产品管线，并向上游诊断延伸。自 1989 年起健赞共收购约 17 家公司，快速拓展产品管线，向抗肿瘤等方向拓展。罕见病涉及血液、骨科、神经、肾脏、 呼吸、皮肤及重症等多个学科，临床诊断是世界难题。在我国，30%以上的罕见病患者需要 5 位至 10 位医生诊治才能确诊。根据《中国罕见病综合社会调查》2020-2021 数据，我国 罕见病平均确诊需要 4.26 年，误诊率高达 42%。健赞通过收购相关公司进一步向下游诊断 延伸。
健赞在罕见病领域的在研和商业化产品约 27 个。截至 2022 年 8 月，健赞公司罕见病 领域已上市药物 15 款，III 期临床 3 款，II 期临床 8 个，I 期临床 1 个，适应症布局在实体瘤 和血癌领域较多。
2021 年健赞罕见病领域主要产品收入超过 50 亿欧元，占比最大的为特立氟胺。2021 年健赞在罕见病领域收入超过 50 亿欧元，占赛诺菲收入超 15%，其中特立氟胺收入近 20 亿欧元，阿糖苷酶α收入过 10 亿欧元。2014 年到 2021 年 8 年复合增长率达 10.2%，健赞 在罕见病领域的收入稳定增长。
特立氟胺（Aubagio）是口服多发性硬化症治疗药物，2020 年收入超 20亿欧元。特立 氟胺主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻止淋巴细胞中嘧啶的合成, 可减低炎症及免疫细胞的 作用，以降低免疫细胞攻击神经纤维而造成损伤。由于其在复发率、复发时间推迟及安全性 上具有良好的临床价值，因此自上市之后占据健赞罕见病领域收入主体。特立氟胺的市场独 占期将于 2024 年过期，预计其销售收入随着仿制药上市销售而逐步下降。
特立氟胺于 2012 年 9 月、2013 年 8 月、2018 年 7 月分别在美国、欧盟和中国获批上 市，用于治疗成人复发型多发性硬化症(MS)，2021 年特立氟胺又在欧盟获批治疗 10 -17 岁 患有复发缓解型多发性硬化症(RRMS)的儿科患者，进一步扩大适应症人群。其是中国获批 的首个治疗多发性硬化的口服剂型疾病修正治疗药物，从获批到上市只用了 58 日，创下了 国内罕见病药物上市速度之最。
多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，主 要表现为反复发作的视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直 肠功能障碍等。患者集中于青壮年（20-40 岁），女性居多，在西北欧、北美洲发病率为 0.05-0.1%，亚洲属于低发区，预计 2022 年全球 MS 患者约 298.87 万人，国内 MS 患者 5.09 万人。根据弗若斯特沙利文数据，2016-2022 年全球 MS 药品市场规模维持于 240 亿美元左 右，干扰素β占比逐渐减小至 11%，特立氟胺占比小幅增长至 8%。
根据《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018 版)》，多发性硬化症临床分型可分为 复发缓解型、继发进展型、原发进展型和其他四类。 a) 复发缓解型 MS（relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS）：此型疾病表现为 明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。MS 患者 80％-85％最初病程中表现为本类型。 b) 继发进展型 MS（secondary progressive multiple sclerosis，SPMS）：约 50％的 RRMS 患者在患病 10-15 年后疾病不再有复发缓解，呈缓慢进行性加重过程。 c) 原发进展型 MS（primary progressive multiple sclerosis，PPMS）：此型病程大于 1 年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。约 10％的 MS 患者表现为本类型。 d) 其他类型：根据 MS 的发病及预后情况，有以下 2 种少见临床类型作为补充，其与 前面国际通用临床病程分型存在一定交叉。良性型 MS（benign MS）：少部分 MS 患者在发病 15 年内几乎不留任何神经系统残留症状及体征，日常生活和工作无明 显影响。目前对良性型 MS 无法做出早期预测。恶性型 MS（malignant MS）：又名爆发型 MS（fulminant MS）或 Marburg 变异型 MS（Marburg variant MS），疾病 呈爆发起病，短时间内迅速达到高峰，神经功能严重受损甚至死亡。 MS 的治疗分为：（1）急性期治疗；（2）缓解期治疗：即疾病修正治疗（disease modifying therapy，DMT）；（3）对症治疗；（4）康复治疗。特立氟胺是三种口服 DMT药物之一。
阿糖苷酶α收入破 10亿欧元，新药艾夫糖苷酶α上市将促进健赞/赛诺菲在庞贝氏病药 物市场的渗透率持续提高。阿糖苷酶α（Lumizyme）是治疗庞贝氏症的酶替代药物，通过 取代有缺陷的酸性-α-葡萄糖苷酶 (acid α-glucosidase，GAA)，降低糖原在心脏和骨骼肌中 的积累。该药于 2006 年上市后凭借单价高，竞品少、具有临床优势霸占庞贝氏症市场多年。 随着 2014 年扩大适应人群至 8 岁以下的婴儿后为阿糖苷酶α市场进行进一步的扩大，近几 年增速也保持相对平稳。健赞另一款治疗庞贝氏症的新药艾夫糖苷酶α2021 年 8 月在美国 获批上市，2022 年实现 1.96 亿欧元的收入，弥补了阿糖苷酶α的增长乏力。 阿糖苷酶α定价 5645 元/50mg，用量 20mg/kg，每两周用一次药。患者必须终生用药， 而年用药费用高达 200 至 300 万元，终生用药的费用甚至高达上亿元。
庞贝病的新生儿发病率约为 1/40000。庞贝病是由第 17 对染色体出现病变导致体内缺 乏酸性α-葡萄糖苷酶这种酵素而引发的常染色体隐性遗传病，因 1932 年荷兰病理学家 Pompe 首次报道而得名。这是目前所知唯一属于溶酶体贮积病的糖原贮积病，患者会由于 无法分解糖原，使得糖原贮积在骨骼肌、心肌和平滑肌细胞溶酶体内，导致细胞破坏和脏器 损伤。大部分的病人会因为呼吸逐渐恶化而缩短寿命，并且发病时间越早，症状与疾病恶化 会越严重。 全球仅两款庞贝氏症药物获批上市，均来自健赞/赛诺菲。目前庞贝氏症上市药品共两款： 艾夫糖苷酶α和阿糖苷酶α，均来自健赞/赛诺菲。与阿糖苷酶α相比，第二代酶替代疗法艾 夫糖苷酶α经过专门设计，通过对肌肉细胞上 M6P 受体更大的亲和力，增强受体靶向性和 酶吸收，以增强糖原清除并提高阿糖苷酶α的临床疗效。临床前研究显示，艾夫糖苷酶α在 降低组织糖原方面表现出约阿糖苷酶α5 倍的功效。在庞贝氏症小鼠模型中，艾夫糖苷酶α 在五分之一剂量阿糖苷酶α时，即表现出相似的底物降低水平。
针对晚发型庞贝病(LOPD)患者，赛诺菲曾披露一项头对头 III 期 COMET 研究数据。 COMET是一项随机、多中心、双盲研究（NCT02782741），旨在对比在首次接受治疗 LOPD 患者中每两周静脉输注一次（20 mg/kg）艾夫糖苷酶α或阿糖苷酶α的有效性和安全性。治 疗第 49 周，艾夫糖苷酶α组患者预测的用力肺活量（FVC）百分比与基线检查时相比提高 了 2.9 分（SE=0.9）、与阿糖苷酶α组相比有 2.4 分的更大改善，达到了非劣效性标准（p = 0.0074；95%CI: -0.13，4.99）。该试验的一个关键次要终点通过 6 分钟步行试验（6 MWT） 测定功能耐力，在治疗第 49 周， 艾夫糖苷酶α组患者与基线检查时相比步行距离增加了 32.21 米（SE=9.9）、与艾夫糖苷酶α组相比多走了 30 米（95%CI: 1.33,58.69）。
伊米苷酶收入稳定于 7亿欧元，唯一一线口服疗法依利格鲁司他快速放量。健赞第一个 针对戈谢病的药物是阿糖脑苷酶（Ceredase），用来改善患者相应酶缺陷而导致的病症，也 是健赞第一个主打的新药（现已停用）。1994 年伊米苷酶（Cerezyme）上市替代阿糖脑苷 酶成为戈谢病的主要用药，并于 2008 年成为中国第一个获批治疗戈谢病的特效药，通过静 脉滴注，给患者提供外源的葡糖脑苷脂酶（acidβ-glucosidase，GBA），让溶酶体吸收该酶 并降解溶酶体中的葡萄糖脑苷脂，从而达到治疗的效果。依利格鲁司他在 2014 年上市成为 了全球首个口服戈谢病治疗药物，有望扭转注射型药物主导的戈谢病市场格局。
全球及中国戈谢病(GD)各种适应症的患病人数稳步增长。根据北海康成招股书数据， 2016-2020 年，中国戈谢病潜在诊断患病人数维持稳定增长，由 2765 例增至 2812 例，预 期到 2030 年达到 2872 例。2016-2020 年，全球其他地方的戈谢病患病人数亦经历大幅增 长，由 68200 例增至 71400 例，预期到 2025 年达到 75100 例及到 2030 年达到 78700 例。 全球已有 6款戈谢病药物获批上市，其中已有 2款在中国上市。目前全球获批治疗戈谢 病的药物共 6 款：taliglucerase alfa、伊米苷酶、依利格鲁司他、维拉西酶α、麦格司他、 阿糖脑苷酶（已停用），其中麦格司他治疗效果不明显且会引起不良反应，仅作为成人二线 用药。健赞/赛诺菲的依利格鲁司他在 2014 年上市成为全球首个口服戈谢病治疗药物，有望 扭转注射型药物主导的戈谢病市场格局。
4 国内部分代表性罕见病药企
4.1 北海康成
北海康成研发管线共 14 款新药，从适应症看包括 11 款非肿瘤适应症罕见病和 1 款罕见 肿瘤适应症，从研发阶段看包括 3 款上市产品、1 款产品已提交上市申请、3 款临床阶段候 选药物。已上市产品分别为治疗亨特式综合症/II 型黏多糖贮积症的海芮思、治疗口腔黏膜炎 的康普舒（Caphosol）和治疗 HER2+乳腺癌的奈拉替尼。
在研核心产品用于治疗多形性胶质母细胞瘤的 CAN008，是一种糖基化融合蛋白，目前 在国内处于Ⅱ期临床阶段。CAN008 可通过与 CD95 配体结合来阻止 CD95 受体与其同源配 体 CD95L 之间的相互作用。亚洲患者 I 期临床研究已完成，6-month PFS:为 57.1%，显示 了良好的安全性和初步疗效。 胶质母细胞瘤（GBM）是一种快速生长的恶性神经胶质瘤，由胶质细胞（星形胶质细胞 及少突胶质细胞）或其支持大脑内神经细胞健康的前体细胞恶变而来，约 45%的神经胶质瘤 是多形性胶质母细胞瘤，最具侵袭性、恶性度高，估计全球五年存活率达 5.5%，而中国则 低于 5%。GBM 表达 CD95L，CD95L 是 GBM 细胞侵袭和迁移的关键性触发因子，对 CD95L 的中和可以阻断其与受体的结合，抑制胶质母细胞瘤细胞的迁移和浸润，减少 CD95L 引起 的 T细胞凋亡，增强其抗 GBM 肿瘤的免疫功能。
GBM 占中国脑癌总发病率的 46.6%，且于 2020 年已达 54700 例，2016-2020 年的复 合年增长率为 2%。根据弗若斯特沙利文的资料，考虑到中国老龄化人口增加、电离辐射及 空气污染等因素，GBM 新发病例数预计将稳步增至 2025 年的 59800 例，复合年增长率为 1.8%。估计于 2020 年中国接受一线及二线治疗的 GBM 患者病例数分别约为 50,600 例及 36,400 例。由于诊断过程复杂且缺乏有效的诊断方法，中国 GBM 的诊断率仍然较低。
4.2 恒瑞医药
恒瑞医药庞大研发管线中包含多款肿瘤、血液系统、自身免疫疾病等领域的罕见病药物。 海曲泊帕乙醇胺片于 2021 年 6 月获批正式上市，是我国首个自主研发且具有 ITP 和 SAA 双 适应症的口服小分子非肽类促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。林普利塞是恒瑞医药引 进的 1 类新药，2022 年 11 月通过优先审评审批程序附条件批准上市，适用于既往接受过至 少两种系统性治疗的复发或难治滤泡性淋巴瘤成人患者。
口服型 TPO-RA 如能够用于肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT），将使 CTIT 的治疗和 二级预防更为高效可行。CTIT 是指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用，是肿瘤 治疗过程中最常见的副作用之一，可增加出血风险、延长住院时间、严重时可导致死亡。根 据 CIT 指南共识，国内目前用于治疗 CIT 的药物主要有 rhTPO、rhIL-11，但这两种药物均 为注射剂型，一旦患者出院、继续用药就不甚方便。 全球尚未有口服型 TPO-RA 药物获批用于 CTIT，海曲泊帕等四款口服型 TPO-RA 的 CTIT适应症正处于Ⅲ期临床阶段。2022 年 1 月，海曲泊帕乙醇胺片治疗恶性肿瘤化疗所致 血小板减少症的 III 期临床研究获批在美国开展临床试验。6 月中旬，获得 FDA 授予的孤儿 药资格认定。
罕见病也有大市场，国产新药国内放量优势明显。根据 Cortellic 数据库，2021 年 4 个 海外 TPO-RA 类药物的全球销售额约为 32.4 亿美元。海曲泊帕作为唯一国产新药，样本医 院销售额从 2021 年 269 万元增长至 2022 年 Q1-3 的 1.25 亿元，趋近于较早上市的进口新 药。
4.3 神州细胞
神州细胞长期坚持自主研发和自行掌握核心技术，已建立生物药和疫苗上下游全套技术 平台，并独立自主开发了有竞争力的丰富产品管线，覆盖恶性肿瘤、自身免疫性疾病、遗传 病和疾病预防等多个领域。2021 年 7 月，用于罕见病甲型血友病治疗的首个国产重组凝血 八因子产品（安佳因?）获批上市，适应症为青少年及成人血友病 A（先天性凝血因子Ⅷ缺 乏症）患者出血的控制和预防。
血友病主要分为甲型血友病和乙型血友病。前者表现为凝血因子Ⅷ缺乏，后者表现为凝 血因子Ⅸ缺乏。甲型血友病最初的治疗药物为血源性凝血八因子药物，我国已获批 8 种国产 血源性凝血八因子药品。自上世纪 90 年代初以来，第一代重组凝血八因子产品（工艺和制剂中均含有白蛋白）、第二代重组凝血八因子蛋白（无白蛋白制剂，但工艺含有白蛋白）、第 三代重组凝血八因子蛋白产品（工艺和制剂均不含白蛋白）、长效凝血八因子以及模拟凝血 八因子生物活性的双特异性抗体相继问世。我国已批准上市 5 款进口重组凝血八因子药品， 分别为拜耳公司的拜科奇和科跃奇、百特公司的百因止、辉瑞公司的任捷和诺和诺德公司的 诺易。 神州细胞首个国产重组凝血八因子产品（安佳因?）上市解决国内长久存在的重组凝血 八因子供应不足的问题。根据工艺验证批次实际产量情况推算，神州细胞现有的细胞培养规 模生产线的设计产能最高每年可达 100 亿 IU。其重组凝血八因子在 2022 年（首个完整销售 年度）即成为销售金额 10 亿量级的市场重磅产品。
2023 年 1 月，安佳因?儿童适应症顺利通过审评上市，正式进入血友病治疗最关键的 儿童时期。临床研究数据显示，使用安佳因进行预防治疗，患者年化中位关节出血率（AJBR） 为 0 次 3，远低于指南推荐 AJBR 小于 3 次的目标。
4.4 迈威生物
迈威生物是一家全产业链布局的创新型生物制药公司，专注于肿瘤和年龄相关疾病，涉 及自身免疫、肿瘤、代谢、眼科、感染等治疗领域，凭借国际领先的五项特色技术平台和研 发创新能力，建立了丰富且具有竞争力的管线。现有 17 个品种处于不同阶段，包括 13 个创 新品种和 4 个生物类似药，其中 1 个产品上市，2 个品种已提交上市申请，3 个品种处于关 键注册临床试验阶段。并独立承担 1 项国家“重大新药创制”重大科技专项、2 项国家重点 研发计划和多个省市级科技创新项目。
9MW3011 有望全球范围内首个调节体内铁稳态的大分子药物。9MW3011 是迈威生物 位于美国的 San Diego 创新研发中心自主研发的创新靶点单克隆抗体，为治疗用生物制品 1 类。其靶点主要表达在肝细胞膜表面，9MW3011 可通过特异性结合，上调肝细胞表达铁调 素 (Hepcidin) 的水平，抑制铁的吸收和释放，降低血清铁水平，从而调节体内的铁稳态。 9MW3011 的临床试验申请已获 NMPA 和 FDA 批准。适应症拟包括多种在全球不同地区被 列为罕见病的疾病，如β-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病。目前，相 关适应症领域尚无成熟有效的大分子治疗药物。 2023 年 1 月，迈威生物与 DISC MEDICINE, INC（NASDAQ：IRON）达成独家许可协 议。Disc 获得除大中华区和东南亚以外所有区域内独家开发、生产和商业化以及以其他方式 开发 9MW3011 的权利。迈威（美国）可获得合计最高达 4.125 亿美元的首付款及里程碑付 款，另外可获得许可产品净销售额最高近两位数百分比的特许权使用费，其中 Disc 将向迈 威（美国）支付一次性不可退还的首付款 1000 万美元。此前，9MW3011 已分别获 NMPA 和 FDA 批准在中国和美国开展临床试验。
4.5 曙方医药
曙方医药是一家专注于中国罕见病新药研发和商业化的创新型企业，致力于为中国罕见 病患者提供具有临床可及性的产品，为罕见病治疗药物提供具有成功前景的商业解决方案。 成立于 2019 年，获礼来亚洲基金和晨兴创投的投资。
国内目前尚无获批的 DMD治疗药物，Vamorolone 是一种 FIC 候选药物。它结合的受 体与糖皮质激素相同但改变了其下游活性，属于一种解离性激动剂 3-5。这种机制有可能将 疗效与典型的激素安全性问题“分离”，因此 Vamorolone 可能替代糖皮质激素，糖皮质激素 是目前儿童和青少年 DMD 患者的标准疗法。曙方医药拥有在大中华区开发和商业化 Vamorolone 用于杜氏肌营养不良（DMD）及其他罕见病适应症的独家权益。2023 年 1 月， FDA 已正式接受 vamorolone 用于 DMD 的 NDA，PDUF 时间为 2023 年 10 月 26 日。2018 年杜氏肌营养不良被列入国家《第一批罕见病目录》中，据估计中国目前约有 7 万名 DMD 患者，随着诊断率的提升，患病人数可能将不断增加。 在“VISION-DMD”关键性临床研究中，总计 121 名 4-7 岁的 DMD 患者随机接受了不 同剂量的 vamorolone，安慰剂或 prednisone 的治疗。Vamorolone 达到了试验的主要终 点，治疗 24 周之后，与安慰剂相比，显著提高患者从仰卧姿态站起来的速度。接受剂量为 6 mg/kg/day 的患者组从仰卧到站立所需时间从 6.0 秒缩短到 4.6 秒，而安慰剂组从 5.4 秒增 加到 5.5 秒。剂量为 2 mg/kg/day 的 vamorolone 也达到这一临床终点。
与强的松相比，Vamorolone 的疗效相当且多个安全参数得到改善（包括强的松治疗期 间出现的生长障碍逆转和行为改变的减少），且不良事件较少。在多项临床研究中，总体耐 受性良好。在 VISION-DMD 研究中，与安慰剂相比，最常报道的不良事件是库欣样特征、 呕吐和维生素 D 缺乏。不良事件的严重程度一般为轻至中度。
4.6 纽福斯
纽福斯成立于 2016 年，是李斌教授团队于华中科技大学同济医学院附属同济医院自 2008 年起十几年来对眼科基因治疗技术探索和积累的成果，通过一系列国内和国际多中心 临床试验证实了腺相关病毒（AAV）载体技术在眼科基因治疗的应用价值。借助于成熟的 AAV 基因治疗技术平台，纽福斯已建立丰富的产品管线，包含针对视神经损伤疾病、血管性视网 膜病变等多种眼科疾病的 10 余个在研项目。
纽福斯研发进度最快的项目为用于治疗 Leber 遗传性视神经病变(LHON)的 NFS-01。 Leber 遗传性视神经病变是一种母系遗传的线粒体疾病，多发于 14-21 岁的青年男性，患者 表现为双目视力受损至失明。这一疾病由德国眼科医生 Theodor Leber 于 1871 年首先发现， 目前全球患者约 60 万人，其中中国 10 万人。LHON 是线粒体 DNA 突变所导致的疾病，位 于线粒体基因组上的第 11778、第 14484 和第 3460 位点为该病的 3 个原发位点，90％以上 的 LHON 病人中能够发现 G11778A (ND4 基因）、G3460A（ND1 基因)、T14484C（ND6 基因） 三个位点突变中的一个，尤以 G11778A 最多，占 50％～80％。由于该突变使线粒 体生物呼吸链受损，造成 ATP 缺乏，使患者视神经节细胞产生氧化应激，导致细胞凋亡。目 前临床上尚无针对 Leber 遗传性视神经病变的有效疗法或治愈手段。
纽福斯 NFS-01（NR082, rAAV-ND4) 和 NFS-02（rAAV-ND1)分别治疗 G11778A (ND4) 位点突变和 G3460A(ND1) 位点突变所引起的 LHON疾病。作用机制为采用基因治疗策略， 以重组腺相关病毒作为载体，将正确的基因通过玻璃体腔注射递送至患者受损的视神经节细 胞，修复线粒体生物呼吸链，使视神经节细胞恢复活力与视功能。 NFS-01 IIT1 试验的 9 例 G11778A (ND4) 位点突变 LHON 患者中，5 位患者的视力得 到明显改善，最佳视力恢复到 0.8，9 名患者平均最佳矫正视力提高 0.39logMAR (即接近字 母表四行的提高)。其中 8 名患者完成了近 8 年的长期随访，无严重不良反应事件。IIT2 研 究入组受试者达 159 例（包括来自阿根廷的 10 例），十二个月随访结果显示候选药物疗效显 着，且未发现严重不良反应。143 名完成一年随访的受试者中 81 名（56.6%）注射眼视力水 平显著提高，该 81 名有效受试者平均视力提高达 0.57 LogMAR （视力表 5-6 行）。
4.7 琅钰集团
琅钰集团旗下目前有两个子公司：专注罕见病药物研发和商业化平台的“琅铧医药 （Citrine Medicine）”和为广大罕见病患者和家庭提供医疗解决方案的“子昂健康（Zircon Health）”。琅铧医药致力于通过研发和引进有效且可负担的药物，建立一个综合的罕见病产 品平台。目前产品管线中已有 7 个罕见病药物，其中 4 个产品在准备递交注册申请阶段，分 别是治疗发作性睡病的 Wakix、治疗肾上腺皮质功能不全的 Alkindi、Efmody，以及治疗罕 见遗传性肥胖疾病的 Imcivree。另外 3 个合作开发的罕见病药物处于临床前阶段。
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精选报告来源：【未来智库】。