C-H活化再登Nature，90后导师新作：新型C-H活化机制助力CN定向易位转

　　C-H 活化反应因其高原子经济性、广泛存在的 C-H 键以及绿色环保等突出优势而被誉为“化学的圣杯”。然而，由于 C-H 键的键能非常高且极性较小，碳和氢元素的电负性接近，使得 C-H 键具有很强的惰性。在温和条件下实现 C-H 键的断裂转化是有机合成中一类具有挑战性的反应。同时，生命的形成和进化都离不开稳定的碳氢键，相关研究也为生命体的转化提供了思路。因此，近几十年来，这一有趣的反应得到了广泛的发展。Shinji Murai、Robert G. Bergmann、John E. Bercaw、Georgiy B. Shul‘pin 等相关研究者多次被认为是诺贝尔奖的热门人选。继华人学者余金权教授在 Nature 和 Science 杂志上发表了两篇与 C-H 活化相关的研究后，北京大学的 90 后导师许言教授再次在 Nature 杂志上发表了与 C-H 活化相关的文章。

　　

　　第一作者：陈垦、曾庆瑞

　　通讯作者：许言 研究员

　　通讯单位：北京大学

　　DOI：10.1038/s41586-023-06347-3

　　全文速览

　　创新性的提出了一种新的 C-H 活化催化机制，具体借助光、钨酸盐（HAA 催化剂）、大位阻硫酚（HAD 催化剂），不借助选择性裂解即可实现特定位点的 C - H 转化，在线性、环状 CN 易位反应中表现优异。

　　本文亮点

　　1、引入了可逆 C-H 转化反应的催化机理，为高位点选择性 C-H 转化提供新思路。

　　2、在光照、钨酸盐（HAA 催化剂）、大位阻硫酚（HAD 催化剂）、光照等条件证实了此反应机理的普适性质。

　　背景介绍

　　引入、去除或操纵官能团会从根本上影响有机分子的性质和功能，这是一个在合成化学领域中普遍存在的现象，但不同于与传统的 FG 相互转换反应，仅改变 FG 位置的转换很少研究，因此，针对远程 C-H 位点引入 FGs 的新转化，比如 C-H 官能化和迁移官能化反应的发展有望为有机化学提供更多的发展可能。

　　图文解析

　　1、反应机理

　　研究者首先假设分子内发生自由基与 CN 的加成，然后产生亚氨基自由基的 β 片段可能用于迁移 CN（图 2a，Step B 和 C），由于一般初始自由基的产生涉及大多为卤代物、烯烃前体或一些特殊底物，与常见的 CN 转移并不适配，基于这些经验，研究者引入额外的氢原子促进催化转化（HAT）的发生，这两个引入的 H 一个参与到体系中进行氢原子捕获（Step A），于此同时，另一个H则可能起到与碳自由基中间体反应，辅助将其再恢复成 C-H 键（HAD，step D 和 E），进而实现反应的循环，其中关键点在位点的选择性。基于以上考量，研究者进一步提出新的 C-H 活化策略，解决位点的选择性（图 2 b），即协同 HAA/HAD 催化进程，在选择性较低的 HAT 步骤（Step A、E）中建立可逆反应，借助动力学条件满足情况下，实现此可逆反应与自由基加成步骤的整合，通过自由基淬灭速率的调整，最终实现在不具备选择性位点的条件下，也可以借助可逆的 C-H 活化实现高位点选择性的 C-H 转化，提出了新的 C-H 键底物选择性官能化的反应机理。

　　

　　图 1. -CN 在普通腈中的直接 FG 易位反应示意图及本研究工作的示意图

　　2、大范围底物筛选

　　随后，研究者基于 2- 己基 -2- 甲基丙二腈作为模型底物进行了相关研究，验证关于机理的猜测。通过大量筛选，研究发现，在光辐照，乙腈：丙酮=1:1 做溶剂，十聚钨酸钠（NaDT）做光-HAA 催化剂，以 2,4,6- 三异丙基苯硫醇（TRIPSH,T1）作 HAD 催化剂的条件下，最终得到了产率为 73% 的 2- 乙基 -6- 甲基庚二腈。同时通过控制变量实验探明了催化过程中钨酸盐（HAA 催化剂）、大位阻硫酚（HAD 催化剂）、光照等条件对于反应的发生具有关键作用（图 2 c）。

　　进一步拓展底物研究范围发现，针对线性底物进行研究（图 3、图 4），结果表明链的长度对选择性结果一般不存在影响（例如底物 13、15、17、19），即这种选择性具有非常好的普适性，除丙烯腈结构物质会生成多种混合物（底物 100）外均可以实现高效的 CN 易位。

　　

　　图 2.（a）CN 易位反应的机理（b）易位反应的选择性位点（c）以 2- 己基 -2- 甲基丙二腈做底物模型进行的系列探索实验

　　

　　图 3. 针对 CN 易位反应的多种底物机理验证（线性底物）

　　

　　图 4. 针对 CN 易位反应的多种底物机理验证

　　同时，在直接跨环易位反的系列六元环、七元环、八元环底物验证中发现普适性同样不错（图 5），表现出了优异的 1,4- 易位选择性。

　　

　　图 5. 针对 CN 易位反应的多种底物机理验证（跨环）

　　最后，研究者还就这种机理的潜在实际应用进行了进一步的试验，结果证实可以在而非常规 C-H 的位点处获得选择性良好的新型氰类衍生物，且此方法对于拓展修饰多种类分子（类固醇、肽等）骨架也存在一定的潜力（图 6、图 7）。

　　

　　图 6. 针对 CN 易位反应机理潜在实际应用的探索图（一）

　　

　　图 7. 针对 CN 易位反应机理潜在实际应用的探索图（二）

　　总结与展望

　　总的来说，研究者提出了一种可逆 C-H 的新催化机理，通过系列底物测试证实了机理的普适性，实现了 CN 特异性的 1,4 易位选择性反应发生，为高效、温和的 C-H 转化提供了新的可能，同时这种机理有望在后修饰以及新型氰类物质开发方面发挥巨大作用。

　　文献来源

　　Ken Chen, Qingrui Zeng, Longhuan Xie, Zisheng Xue, Jianbo Wang & Yan Xu，Functional Group Translocation of Cyano Groups by Reversible C–H Sampling. Nature (2023).

　　通讯作者简介

　　

　　许言，2021 年 7 月入职北京大学化学与分子工程学院，任研究员，博士生导师，独立 PI。2013 年本科毕业于北京大学化学与分子工程学院，师从王剑波教授与张艳教授。随后加入 Guangbin Dong 教授课题组，2018 年于芝加哥大学获得博士学位，方向为惰性键的催化转化。2018 年至 2021 年 6 月在美国加州理工学院从事博士后研究，合作导师为 Robert H. Grubbs 教授，方向为立体选择性烯烃复分解及相关金属有机化学研究。相关工作发表在 Nature、Nature Chemistry、Nature Catalysis、JACS、ACIE 等 20 篇。近五年所获奖项包括国家优秀自费留学生奖， Charles H. Viol 化学奖学金，Genentech 研究生有机化学奖，William Harper 博士论文奖学金，Bristol Myers Squibb 有机合成化学奖学金，Elizabeth R. Norton 化学研究奖，以及 Reaxys 博士奖（finalist）等。

　　研究领域及兴趣：基于催化策略创新并辅以新试剂开发的有机合成方法学，涉及过渡金属催化和光催化的前沿领域。其中尤为感兴趣的内容包括新型连续或易位官能团化，新型碳氢及烯烃转化，以及复杂化合物骨架的选择性修饰和结构调整。

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