2022 SABCS 大咖谈｜黄建教授：新型Trop-2 ADC强势入局，将为三
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新型Trop-2 ADC为晚期乳腺癌提供治疗新选择。
Trop-2在多种恶性肿瘤细胞中高表达，并与肿瘤的生长、增殖、转移和侵袭能力相关。在乳腺癌细胞中，Trop-2存在广泛过表达，是继HER2之后备受关注的新兴靶点[1]。Sacituzumab govitecan是第一个获批的TROP-2靶向ADC，ASCENT研究和TROPiCS-02研究分别证实了其在三阴性乳腺癌和HR+/HER2-乳腺癌中的疗效。Dato-DXd是第二个靶向Trop-2的新型ADC药物，其Ⅰ期临床研究TROPION-PanTumor01的三阴性乳腺癌（TNBC）队列的最新结果于2022年SABCS大会中公布，并且首次报道了HR+/HER2-队列的数据。基于上述背景，医学界肿瘤频道特邀黄建教授对Trop-2 ADC以及相关研究的重要价值发表真知灼见。
TNBC是一种恶性程度较高的乳腺癌亚型。近年来新型ADC药物在TNBC的治疗中取得显著突破，为这类患者带来新希望。其中，靶向Trop-2的ADC药物在2022年SABCS大会中更新了TROPION-PanTumor01研究中TNBC队列的研究结果，请您介绍该队列的数据亮点，并谈一谈靶向Trop-2的ADC药物在TNBC的研究进展。
黄建教授：TROPION-PanTumor01是一项开放标签、两部分剂量递增/扩展的多中心Ⅰ期临床研究，旨在评估Dato-DXd在既往接受过治疗的实体瘤患者的作用。研究的主要目的是评估Dato-DXd推荐剂量的安全性和疗效。由盲态独立审评中心（BICR）根据RECIST v1.1评估肿瘤缓解，包括客观缓解率（ORR，完全缓解CR+部分缓解PR）和疾病控制率（DCR，CR+PR+疾病稳定SD）。
图1. TROPION-PanTumor01研究设计
截至2022年7月22日，44例TNBC患者接受了Dato-DXd的治疗（42例患者剂量为6mg/kg，2例患者剂量为8mg/kg）。截至分析时仍有3例患者继续接受治疗。中位研究持续时间为19.3个月；86%的患者因疾病进展停止治疗。入组的患者既往接受过多线治疗，晚期疾病的中位既往治疗线数为3[2]。
安全性方面，Dato-DXd的总体安全性特征与既往报告的数据一致，未发现新的安全性信号。最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）包括口腔炎（11%）、淋巴细胞计数降低（7%）、疲劳（7%）、呕吐（5%）等。未报告间质性肺病（ILD）、发热性中性粒细胞减少或≥3级腹泻。未观察到治疗相关死亡。
图2. TNBC队列中安全性结果
在疗效方面，总人群中BICR评估的ORR为32%，中位PFS为4.4个月，中位OS为13.5个月。在拓扑异构酶Ⅰ抑制剂初治患者中（n=27），ORR为44%，中位PFS为7.3个月，中位OS为14.3个月。中位缓解时间（DoR）在总人群及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂初治患者中均为16.8个月。
图3. TNBC队列中BICR评估的PFS和OS
此前，在Ⅰ/Ⅱ期篮子试验IMMU-132-01中，戈沙妥珠单抗（SG）治疗晚期TNBC的ORR为33%，中位PFS为5.6个月，中位OS为13个月[3]。基于此，FDA加速批准SG用于既往已接受过≥2线治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC成人患者。Ⅲ期ASCENT研究进一步验证了SG在晚期TNBC患者中的确切疗效，获得了FDA的正式获批[4]。Dato-DXd在经过多线治疗后的TNBC患者中展现出卓有前景的疗效和可控的安全性，尤其是在拓扑异构酶Ⅰ抑制剂初治患者中疗效更为卓越。凭借此优秀疗效，Dato-DXd也成功跻身Trop-2靶向ADC竞争赛道，期待更多研究结果公布推动其上市，进一步丰富TNBC患者的治疗选择。
HR+/HER2-乳腺癌约占全部乳腺癌的70%以上，在乳腺癌中较为常见。CDK4/6抑制剂改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床实践，但其后线治疗仍存在未满足的需求。TROPION-PanTumor01研究的队列3聚焦HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其研究结果于本次SABCS大会首次公布，可能为CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗带来新启发。请您分享此队列的研究结果及其临床价值。
黄建教授：本次大会首次报道了TROPION-PanTumor01研究中HR+/HER2-队列的研究结果[5]。截至2022年7月22日，41例HR+/HER2-乳腺癌患者Dato-DXd 6mg/kg的治疗。截至分析时仍有5例患者继续接受治疗。中位研究持续时间为13.7个月，71%的患者因疾病进展停止治疗。入组患者为重度经治患者，晚期疾病的中位既往治疗线数为5。95%的患者在辅助治疗或晚期疾病阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗。
安全性方面，Dato-DXd的总体安全性特征与既往报告的数据一致，未发现新的安全性信号。最常见的3级及以上TEAE包括淋巴细胞计数降低（15%）、口腔炎（10%）、贫血（7%）等。1例患者死于呼吸困难，但与治疗无关。未发生3级及以上的腹泻和发热性中性粒细胞减少。
图4. HR+/HER2-队列的安全性结果
在疗效方面，BICR评估的ORR和DCR为27%和85%，中位PFS为8.3个月，中位OS尚未达到，51%的患者存活超过1年。
图5. HR+/HER2-队列中BICR评估的PFS
该队列中95%的患者接受过CDK4/6抑制剂治疗，符合当前临床治疗实践。目前，HR+/HER2-乳腺癌经CDK4/6抑制剂治疗耐药后的选择仍以化疗为主，PFS获益有限（3.7-4.1个月），不良事件发生率和治疗中断率较高，严重影响患者生活质量[6,7]。TROPION-PanTumor01研究显示，在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Dato-DXd单药治疗显著延长中位PFS，并且不良反应可耐受，有望为CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供一种新型治疗策略。
另外，TROPiCS-02研究证实，与医生选择的化疗相比，SG显著延长内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的中位PFS（5.5个月 vs 4.0个月）和中位OS（14.4个月 vs 11.2个月），明显改善患者的生活质量[8]。
TROPION-PanTumor01研究中HR+/HER2-队列及TROPiCS-02研究的阳性结果，共同支持靶向Trop的新型ADC药物能为重度经治HR+/HER2-晚期乳腺癌提供新的治疗手段，期待更多研究在这类患者中取得亮眼的数据，从而指导临床实践。
目前，新型Trop-2 ADC药物在TNBC以及HR+/HER2-乳腺癌展现出具有前景的抗肿瘤活性，这与其独特的结构设计及机制密切相关。能否请您分享相关作用机制。
黄建教授：Trop-2（滋养细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，在正常人体组织和肿瘤组织中存在差异性表达，尤其在乳腺癌中Trop-2表达明显升高，TNBC患者中比例高达88%[1]。并且Trop-2过表达与实体瘤的不良预后显著相关。因此，Trop-2已成为乳腺癌治疗中极具前景的治疗靶点。
SG是乳腺癌中首款Trop-2 ADC药物，由靶向Trop-2的单克隆抗体hRS7与SN-38通过可裂解连接子CL2A偶联构成。单克隆抗体hRS7亲和力高，特异性强，而且稳定性好，循环半衰期长。载药SN-38是伊立替康的活性成分，抗肿瘤效力是伊利替康的1000倍，作为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，能够避免与既往治疗出现交叉耐药。可裂解连接子CL2A通过结构优化，使其DAR提升至7.6，从而发挥更强的抗肿瘤疗效[1]。
Dato-DXd是另一种采用DXd ADC技术平台设计的新型ADC药物，以Trop-2为治疗靶点。通过可裂解的四肽连接子，将人源化抗Trop-2 IgG1单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联组成，具备以下特点[9,10]：
载药DXd作为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，阻止DNA的复制和转录，与乳腺癌常用化疗药物作用机制不同，能有效避免交叉耐药；
DXd的抗肿瘤活性是SN-38的10倍，发挥强效细胞毒性作用；
DXd在血液中半衰期短，有助于降低系统性不良反应;
DXd具有良好的细胞膜渗透性，并且连接子可裂解，因而能发挥强效旁观者效应，从而克服肿瘤的异质性。
由于Trop-2广泛表达于皮肤和消化道等组织器官，根据临床前动物试验的安全性数据，Dato-DXd将DAR调整为4，以扩大药物治疗窗而平衡疗效和安全性。
正是基于这些结构及作用机制的双重优势，Dato-DXd在晚期乳腺癌治疗中取得极具潜力的初步疗效及可控的安全性。
未来，在乳腺癌治疗领域Trop-2 ADC药物有哪些研究方向值得关注和探索？
黄建教授：Dato-DXd在乳腺癌治疗领域布局了两项Ⅲ期临床研究。TROPION-Breast01研究评估Dato-DXd相较于研究者选择化疗在接受过一种或两种系统化疗的不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌中的安全性和有效性。对于多数HR+/HER2-乳腺癌患者而言，晚期一二线以内分泌治疗或内分泌联合CDK4/6抑制剂为标准治疗方案。而对于CDK4/6抑制剂治疗耐药后的方案仍以化疗为主，但生存获益十分有限。因此，HR+/HER2-晚期乳腺癌仍存在较大未被满足的治疗需求。Ⅰ期TROPION-PanTumor01研究已经证实Dato-DXd能为重度经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来8.3个月的PFS获益，期待TROPION-Breast01研究能够继续验证Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗价值。
TROPION-Breast02研究在不适合PD（L）-1单抗治疗、局部复发不可切除或转移的TNBC患者中评估Dato-DXd一线治疗与化疗的差异。TNBC占所有乳腺癌的15%-20%，一线治疗仍以化疗或化疗联合免疫为主，虽然免疫治疗一定程度改善了晚期TNBC患者的治疗获益，但其仅针对PD-L1表达阳性患者有效。对于不适合PD（L）-1单抗治疗的TNBC患者而言，尚需探索新的治疗策略以进一步提高患者获益。如果TROPION-Breast02研究证实不适合PD（L）-1单抗治疗的TNBC患者能从Dato-DXd治疗中获益，将进一步丰富这类患者的治疗策略。
另外，Dato-DXd与免疫治疗联合使用的临床研究也在进行中。BEGONIA研究的队列7显示，Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗局部晚期或转移性TNBC患者，ORR达73.6%。在Dato-DXd单药治疗的基础上进一步提高患者获益，此联合方案值得进一步探索[11]。未来期待更多研究数据的公布进一步验证Dato-DXd的卓越疗效，助力其成为乳腺癌Trop-2靶向ADC药物的首选。届时，晚期乳腺癌治疗格局又将迎来新的变革。
此外，SG在乳腺癌领域也有多项临床试验正在进行中，如探索早期TNBC新辅助/辅助治疗的NeoSTAR研究、SASCIA研究），在TNBC一线治疗的Saci-IO TNBC研究、Morpheus-TNBC研究等。也有研究者探索靶向HER3的ADC在HR+患者的作用。还有其他ADC处于临床开发的早期阶段。期待更多研究数据的公布进一步拓宽新型ADC的获益人群。
专家简介
黄建 教授
肿瘤学博士，二级教授，博导
浙大二院常务副院长
浙大求是特聘医师，乳腺外科学科带头人
国家重点研发计划首席科学家
享受国务院特殊政府津贴，浙江省有突出贡献中青年专家
《中国乳腺癌筛查与早诊早治指南》专家组成员
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委和浙江省抗癌协会乳腺癌专委会前任主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
浙江省乳腺癌筛查培训指导和质控中心主任
浙江省肿瘤微环境及免疫治疗重点实验室主任
浙江省肿瘤免疫诊治新技术创新国际合作基地主任
临床擅长：
乳腺癌筛查、早诊和外科功能手术与腔镜重建
乳腺癌多学科个体化治疗
科研业绩：
以肿瘤微环境与免疫治疗为主攻方向
以通讯作者发表论文在IMMUNITY杂志（封面论文）
主持国家自然科学基金包括重点项目10项等，排名第一获省自然科学奖一等奖
参考文献
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