7年抗癌路：百万新药能成为最后的希望吗？
*本文为「三联生活周刊」原创内容
七年间，每次绝望的时候，新的靶向药物和细胞疗法又给了老张希望。他不相信自己的病能治愈，也明白很多新药都只对一部分人有效，而且很可能不会一直有效。但他不甘心就此放弃，八年抗战就要到头了，万一时来运转了呢？
文｜曹玲
摄影 | 王旭华
第七次复发
2021年4月的一天，老张再一次失去了上天的眷顾，他的癌症第七次复发了。
7年前——2014年3月26日，他得知自己得了癌症。当时因便血去市医院做肠镜，他在屏幕上看到自己的肠道里密密麻麻长满了瘤子，大的直径有0.7厘米，小的0.3?0.5厘米。“真是太可怕了，把我给吓坏了。”
诊断结果是套细胞淋巴瘤。淋巴瘤起源于造血系统，分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。在亚洲，非霍奇金淋巴瘤的发病率远远高于霍奇金淋巴瘤，比例约为9∶1。相比较而言，非霍奇金淋巴瘤的恶性程度更高，预后更差。而套细胞淋巴瘤就是非霍奇金淋巴瘤的一种，属于B细胞淋巴瘤亚型，在我国非常少见，是淋巴瘤家族里侵袭性较强的成员，目前无法治愈，一经发现多是晚期。
老张不由得感慨命运无常。2012年刚退休的时候，他打算享享清福，结果没两年就病了。作为一名曾经的军人，他毫不犹豫地选择和命运抗争。第一次治疗，他做了6个疗程的化疗。第二个疗程结束后，肠道肿瘤就消失了，肠壁变得非常光滑。与此同时，他脖子和腋窝的瘤子也小了很多，这给老张带来了希望。“在我的概念里，得了癌症就会死，根本没有治愈一说。不过万一有奇迹发生呢？”
当时的他没有料到，在接下来的7年里，他的生活主旋律就是抗癌。“你能想象吗？我打了29次化疗！有的人打了几次化疗身体就垮了，我打了29次！”早年的军旅生涯铸造了他钢铁般的身躯和意志。
当他出现在北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科应志涛大夫的诊室里时，给人的第一印象是健壮、健谈、健康——如果这里不是肿瘤医院，如果挂号条上不是他的名字，人们压根不会想到他是一个被癌症折磨透顶的病人。
老张：“我喉咙的肿瘤已经完全没有了，其他部位的肿瘤也缩小了不少。”
大夫：“我看了片子，CAR-T细胞的治疗效果很好，继续观察。”
老张：“能完全治愈吗？”
大夫：“我们也想完全治愈，但这是有比例的，并不是每个人都能治愈。”
老张：“万一又复发了还有治疗方法吗？我了解到目前还有新的临床试验，比如双抗、CAR-T双靶点之类。”
大夫：“希望治疗完就不需要这些药了。”
老张：“有可能吗？”
大夫：“当然有这种可能。”
老张：“感谢应大夫，在我绝望的时候又给我希望。”
老张生活在山东省一个三线城市。退伍后，他从事物资中转工作。在计划经济年代，他的工作非常吃香。1995年，下岗潮袭来，他也成为其中的一员。为了维持生计，他不得不从事各种工作，“有什么做什么”。
最初被诊断为癌症的时候，他依然是乐观的，“有病治病”。
一年半后，癌症第一次复发。经过第二次6个疗程的化疗，肿瘤又消失了。
5个月后，老张再次复发。他开始心灰意冷。在家人的鼓励下，他第三次进行6个周期的化疗。
2017年下半年，癌症第四次复发。他在北京参加了一个靶向药物临床试验。服药两个月后，他的肿瘤再次消失了，让他得到一段时间的安宁。连续两个冬天，他都和老伴一起去海南过冬。25个月后，他的脖子上出现肿瘤，他被告知已经不适合继续进行试验。“那是2019年冬天，我在三亚，出组了。”出组之后就没有药了，他通过病友购买了印度生产的伊布替尼和来那度胺，维持了三四个月，肿瘤没有长大。到了4月，三亚越来越热，他回老家进行新一轮化疗。
今年3月，肿瘤再次复发。“这几乎让人绝望。”他被淋巴瘤折磨得死去活来，从肉体到精神到金钱。在疾病面前，人就像浩渺烟波上漂荡的小船，不知何时会被巨浪抛起，何时会被礁石撞碎，何时才能再次靠岸。
?“谁能想到呢，退休后千金散尽只为治病，还拖累了子女。前前后后算下来，刨去医保报销，花了有上百万。”最初，他的退休工资是2000多元，后来涨到3000多元，老伴和他差不多。如果不得癌症，他们能在家乡过得不错。
好在一双儿女非常孝顺，给他带来很大安慰。“女儿心细，把我厚厚一摞病历整理得整整齐齐，接受过什么治疗、用过什么药物，她都做成了表格。每次看病，找谁看，怎么治，都是她在操心。儿子年纪小几岁，姐姐给他安排什么任务，他就保证完成。”
他被鼓励着再次进行化疗。治疗期间，医生告诉他现在有一种新的CAR-T细胞疗法可以治疗淋巴瘤，不过很多试验组针对的是复发难治性大B细胞淋巴瘤，不是他这种套细胞淋巴瘤。在经过多方打听之后，他找到了应志涛，他正负责一个针对套细胞淋巴瘤的CAR-T细胞疗法临床试验。
近年来，国内多家公司正在研制此疗法，并在多家医院开展了临床试验。老张找到应志涛的时候，第一款CAR-T细胞治疗药物刚于6月在中国上市，为复星凯特公司研制的阿基仑赛注射液，用于治疗复发难治型大B细胞淋巴瘤，价格120万元。最早的CAR-T细胞治疗药物于2017年在美国上市，售价47.5万美元，用于治疗青少年复发难治性B细胞急性淋巴性白血病。
T细胞出动
应志涛所在的北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科从2013年起开始进行各种CAR-T细胞临床试验。科室主任朱军（现任北大肿瘤医院党委书记、大内科主任）最早在中国人民解放军总医院血液科工作，在那里接触到癌症免疫治疗。后来他调到北大肿瘤医院，把对新技术的认识和应用也带了过来。8年来，他们治疗了约200余名患者，总体有效率超过百分之七十。
CAR-T细胞疗法是一种新的免疫疗法。和以往的化疗、靶向治疗不同，它并不使用外来的化学分子抵御癌症，而是希望调动患者自身的免疫系统来抗击癌症。
CAR-T细胞疗法中的T指的是T细胞，也叫T淋巴细胞。T细胞是白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后移居到血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能，在人体内扮演着“战士”的角色，是免疫系统的一支王牌部队。
但是癌细胞非常狡猾，它是人体自身细胞的突变版本，而非外来细胞，故而T细胞有时并不把它当作敌人。为了对抗癌症，T细胞必须识别癌细胞。为此，科学家走上了T细胞改造之路。
T细胞表面有一些凸起，像伸出来的“爪子”。当它在体内巡逻时，一旦发现和细菌或病毒有关的蛋白质片段，就会用“爪子”抓住这些碎片，从而攻击外来者。这些“爪子”被称为受体。
科学家打算给T细胞装上一个新的“爪子”，它可以通过锁定癌细胞上的一种信号蛋白来识别癌症。新“爪子”来自免疫系统的另一部分，被称为抗体。但只有“爪子”还不够，“爪子”与目标蛋白结合后，需要一个分子通知T细胞进入杀伤模式。此外，还需要一个信号帮助T细胞保持战斗性，能够持续对癌细胞展开杀戮。于是，这三种指令都通过基因改造插入患者的T细胞中。
新的T细胞成为一个嵌合体，就像传说中牛头马面人身的怪物，被一些科学家称为“弗兰肯斯坦的分子”。改造后的T细胞名为CAR-T细胞，它从一个普通战士变成了超级战神，能够专门识别人体内的癌细胞，进而消灭它们。
这样一种针对不同的患者进行定制的专属药物是活的，听起来有点像科幻小说里的情节。
目前，CAR-T细胞疗法多用于特定类型的白血病和淋巴瘤。对于CAR-T的效果，久经沙场、早已波澜不惊的朱军用了“神奇”这个字眼。
?“CAR-T对得起‘神奇’这个词。”应志涛补充道。复发难治是每一个淋巴瘤患者都不愿面对的困境，也是患者长期生存的分水岭。一旦进入复发难治状态，治疗手段的选择就会逐渐减少，生存希望也不容乐观。
“没有CAR-T的时候，我们既往的所有治疗，包括化疗、靶向药、小分子药物、免疫治疗药物等等，对复发难治B细胞淋巴瘤的有效率为20%左右，也就是说有效病人占20%左右；CR率（完全缓解率，指的是全部肿瘤病灶消失）不到10%，几乎所有的病人半年都会复发，即便是少数人半年没有复发，也很少有生存时间超过一年的。有了CAR-T之后，同样一组病人如果接受细胞治疗，有效率达80%，CR率提高到50%以上，而且这些病人的生存时间非常好，到了一年半两年的时候，还有百分之七八十的病人活着。”应志涛说。
淋巴瘤有一个特点，就是发病年龄较低。相比胃癌、肠癌等肿瘤，淋巴瘤的平均发病年龄为47.6岁，临床上能看到很多正值大好年华的患者。应志涛一个下午门诊看30多个病人，其中十几岁到四五十岁的中青年患者都能见到，有刚上大学的小伙子、没结婚的姑娘、孩子嗷嗷待哺的年轻母亲，以及单位的领导和骨干。他们的命运，似乎被癌症永远地改变了，一些幸运的人，命运又被CAR-T改变了。
?“很多病人经过CAR-T细胞治疗后，回到了正常生活。”应志涛有几位印象深刻的患者，一位是40来岁坚持丁克的女性，肿瘤和腹水让她看起来宛如怀胎十月，如今已经恢复了苗条的身材；一位40多岁的大学老师，如今还在讲台上教书；一位20多岁的小伙，治疗两年后来咨询能否要孩子，应志涛给他介绍了医生，如今试管婴儿的流程已经接近尾声。
可靠的数据和治疗成功的故事引起人们对免疫疗法产生兴趣，带来了数十亿美元的投资。目前，中国有数百项涉及免疫疗法的临床试验，无论是单独进行还是与其他疗法相结合，病人和亲属们都在询问、等待、恳求参与这些试验。
在门诊，一位淋巴瘤治疗一年后复发的女孩委托自己的父亲前来问诊，询问能否参加临床试验。满头白发的老父亲从一个印有广告的黄色布袋里掏出厚厚一摞病历，放在应志涛的桌上，然后开始打电话。“闺女，你让我问什么来着？先问什么后问什么？”老父亲的手机一直没有挂断。他向应志涛询问：“我闺女让我来问问能不能参加什么卡什么试验。”
“CAR-T试验。”
“哦，对，卡替试验。”
“她自己为什么不来？”
“她还小，害怕。”
“25岁，不小了。”
“还没结婚呢，生病前是幼儿园老师，自己还是个小孩。”
“她怎么知道我这儿有临床试验？”
“她网上查的。大夫，我女儿这么年轻，还能治好吗？”
“只要符合条件，我一定收她入组临床试验。”
女孩的网名叫“奥特曼打小怪兽”。她以前带的学生里有很多喜欢奥特曼的小男孩，他们经常哼哼《迪迦奥特曼》的主题曲：“新的希望已经出现，怎么能够停滞不前？鼓起勇气，坚定向前，奇迹一定会出现。”
她也很喜欢这首歌。
奇迹再现
7月，老张顺利入组。入组前他做了很多检查，确认是否符合要求。获得医生的批准后，他进行了CAR-T细胞治疗的第一个步骤，提取T细胞。
这个过程在淋巴瘤内科的洁净病房里进行，这里通常住的是骨髓移植病人。病床边一个立柜式仪器发出低沉的隆隆声，老张的血液开始在仪器里循环，通过离心机被分成几部分，暗红色的血液和乳黄色的血浆出现在机器顶部挂着的两个袋子里。两个半小时后，富集了白细胞的红色血液和乳黄色的血浆被合在一起，大约300毫升。在贴上ID和条形码之后，它通过冷链被送往上海。
在上海的工厂里，T细胞被提取出来，通过改造变成CAR-T细胞，再进行扩增，这个过程大约要20天。
提取T细胞后3天，老张出院了。在等待T细胞变化的日子里，他喉咙里的肿瘤长得飞快，很快就堵塞了三分之二的食道，导致他吞咽困难，靠流食度日。
救命药终于送回了北京。一大袋红色的血液化为3支无色透明的针剂，每一剂6.1毫升。老张觉得想象中的神奇细胞看起来一点也不神奇。几名医护人员围着他，有人掐表，控制一剂药物9分钟输完；有人按规定时间把药物从他上臂的置留管注入体内；有人则负责观察他的反应。27分钟后，注射完成，免疫大军到达他的体内。
那天是8月13日，冲锋号终于响起。癌细胞被围攻，老张的身体也在交火中被打击了。
他的白细胞迅速降到0.9（正常值是4?10，单位109/L），这是一个非常危险的指标。他的病床被套上了透明的隔离罩，以防发生感染。医生开始给他打升白针，连打6天之后，他又恢复了活力。
“CAR-T疗法比化疗舒服多了。这么多治疗中，化疗最难受。”老张说。但CAR-T疗法有自身的风险，在临床上副作用从轻微的流感样症状，到需要重症监护病房支持的严重症状都有可能出现。
朱军介绍，最常见的副作用是细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，细胞因子释放综合征可引起发热、低血压等症状，而神经毒性可引起谵妄和癫痫发作。在某些情况下，这两种情况都可能导致死亡。这两者都源于CAR-T细胞快速攻击癌细胞时在体内导致的炎症反应。“医生需要密切监测患者，快速诊断严重的副作用并采取治疗措施。”
回输CAR-T细胞五六天之后，老张喉咙里的肿瘤明显缩小了。接下来两天，肿瘤又长大了一点。这让他很担心：怕是没有效果？之后两三天，肿瘤又缩小了。直到回输后的第二十二三天，肿瘤完全消失了。
“感谢科学进步，我又看到了奇迹。”
目前，他不需要进一步治疗，但会定期接受监测。他经常乘坐高铁在老家和北京之间穿梭，单程两个多小时，一路上思绪万千。“我也不知道日后会怎样。这些年来，每次绝望的时候，各种靶向药物和细胞疗法又给了我希望。多活一天算一天，这7年都是赚来的。”
老张不相信自己的病能治愈。在这么多年的治疗中，他明白很多新的抗癌药物和治疗方法并非永远有效，而且都只对一部分人有效。但他也不甘心就此放弃，8年抗战就要到头了，万一时来运转了呢？
没有完美的武器
在一个CAR-T细胞治疗的微信群里，老张觉得约一半的病友有效。有效的患者中，一部分治疗结束两三年后还很健康，有的人则早就复发了，这些人包括参加各种临床试验的，还有一些在医院进行自费治疗的。“自费也得大几十万，按理说是违规的。”老张说，“毕竟新药今年才上市，而且中国只有两个。”
在他进行治疗的同时，又有一款CAR-T治疗药物上市了。9月3日，药明巨诺公司研制的瑞基奥仑赛注射液获得中国国家药品监督管理局的上市批准，用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤。据业内人士分析，瑞基奥仑赛注射液的价格应该也在120万元左右。目前，全球共有6款CAR-T治疗药物上市，包括中国的两款。
朱军领导的CAR-T临床试验中有一个名为RELIANCE的研究，即是瑞基奥仑赛注射液在中国注册的临床试验。截至2020年6月17日，共69例患者入组，59例接受了治疗，58例可评估疗效，6个月最佳客观缓解率（ORR）76%，完全缓解率（CR）52%，中位环节持续时间8个月。三级及以上细胞因子释放综合征和神经毒性发生率为5.1%和3.4%，这是一个安全性较高的水平。
复星凯特的CAR-T产品定价约120万元人民币，药明巨诺的价格尚未公布，业内估计也差不多。此类药物在美国的定价为30万?50万美元。
昂贵的价格让普通百姓望而却步。老张不知道新药上市以后，得多有钱的患者才会去接受CAR-T细胞治疗。因为临床上并没有办法预测CAR-T细胞治疗对哪些人有效，对哪些人无效。“万一你属于无效的那种，120万元不就打水漂了？120万元，在我们那里可以买两套房子。”
如果说“治愈”二字充满希望，那么触不可及的价格可能会掐灭希望，带来绝望。制药公司没有否认当下CAR-T细胞药物的高昂成本，它们也在为降低成本、推动CAR-T药物的普及而努力。这就好比计算机刚问世时，一台要耗资数百万美元，而今天，低于1000美元的家用电脑完全能超越当年的水准。
也有人认为，CAR-T细胞的特殊性使得药物价格不可能像PD-1那样迅速降低。与传统药物不同，CAR-T细胞是一种活的药物，生产方式复杂，而且在此过程中必须确保每个步骤和物料都不能有任何差池，否则都可能给患者带来安全性风险。“这种定制药物造成了巨大的成本，即便降价，也不会低于50万元。”一位业内人士分析。
朱军则希望日后能出现通用型CAR-T药物，这就不再需要针对某个人进行专门制备，只需针对某种类型的患者。目前，这个领域依然在研究中，尚未取得实质性进展。
癌症治疗领域没有完美的武器，任何一种治疗方式都有自己的缺点，CAR-T细胞疗法也不例外。
CAR-T细胞治疗的肿瘤有限。目前，CAR-T细胞疗法仅对患有某些B细胞淋巴瘤和白血病的患者有效，尚未成功用于治疗肺、乳腺、前列腺、结肠等其他实体瘤，而90%的患者都因这些实体瘤死亡。原因之一在于CAR-T细胞很难进入实体瘤内部，这就让敌人变得遥不可及。
而且，目前细胞制备的过程太久。许多癌症患者在等待途中病情进展很快，有些甚至等不到治疗就去世了。制药公司需要努力改进和更新CAR-T细胞制造工艺，并扩大生产，才能让更多患者快速接受治疗。
CAR-T细胞疗法对有的患者无效，或者肿瘤会很快复发。理论上来说，通过一次性治疗，CAR-T细胞将在患者体内增殖并保持活力，长期打击癌细胞。但实际上，CAR-T细胞在人体内可能无法持续足够长的时间，从而使癌细胞有机会卷土重来；肿瘤也可能进化，癌细胞表面不再显示“爪子”所结合的东西，CAR-T细胞又对它们视而不见了。
世界各地有多个实验室都在对这些问题进行研究，不难想象，日后会有更好的CAR-T细胞药物出现。CAR-T细胞疗法的成功，与大多数科学进步一样，是数百名科学家数十年来洞察力递增的结果，凝结了医生将细胞治疗从理论推向实践的决心，以及患者自愿以身试药的勇气。
排版：阿田/审核：王海燕