香港理工大学破解超级细菌“肺炎克雷伯菌”致病机制 并发现新疗法降低死亡率！

　　在世界高等教育研究机构(QS) 今天最新发布的 “2024年QS世界大学排名”中，香港理工大学再度取得佳绩，排名全球第65位。

　　本次排名共有1500所院校上榜。在世界大学排名方法论方面，QS对排名方法进行了较大调整，引入了3项全新指标，首次将可持续发展、就业成果和国际研究网络纳入排名体系。排名根据高校的学术声誉、雇主声誉、师生比例、国际研究网络、研究影响力、国际化的表现、毕业生就业情况及可持续发展作为评分准则。

　　香港理工大学致力成为一所具有强烈社会责任感的创新型世界级大学。未来，理大会继续追求卓越的教育、科研、创新创业，并加强与全球各地伙伴的联系与合作，希望在世界高等教育的舞台上扮演更加重要的角色。理大会以排名相关的资料及其他形式的评核作为参考，不断求进，并继续发挥理大的优势，为香港、国家及世界作出贡献！

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　　最近，香港理工大学科研团队发现了治疗超级细菌——“多重耐药和超强毒力的肺炎克雷伯菌(CR-hvKP)”的两种新方案，展现了良好的疗效和临床应用潜力。这两种治疗方案为：（1） “乙酰水杨酸”(ASA)类免疫抑制剂能够用于治疗CR-hvKP感染；（2）研究团队通过“药物重定位法”，预计齐多夫定/利福平的组合可与乙酰水杨酸（ASA）共用，可以治疗致命的CR-hvKP感染。

　　具有高抗药性、高毒性的“肺炎克雷伯菌”(Klebsiella Pneumoniae)是对人类健康构成最大威胁的超级细菌之一。2017年，由理大微生物学讲座教授、化学生物学及药物研发国家重点实验室成员、食品科学及营养学系系主任陈声教授领导的研究团队发现了一种肺炎克雷伯病原菌的新变异株，即“多重耐药和超强毒力的肺炎克雷伯菌(CR-hvKP)”。CR-hvKP不仅具多重耐药性，还具有高度侵入性；即便一个人非常健康，如果被CR-hvKP感染，也可能无法治愈而死亡——内地的多项研究发现，感染CR-hvKP的死亡率高达25-45%。

　　经过几年的深入研究，由陈声教授领导的研究团队破解了CR-hvKP致病机制，并找出两种治疗“肺炎克雷伯菌”的有效方案。

　　研究团队发现，病原体会触发“细胞激素风暴”(Cytokine storm)的信号途径，信号又会诱导病人产生不受控制的免疫细胞反应，最终演变为致命的感染性休克。随后的实验显示，抑制细胞激素风暴的爆发可以大大降低感染患者的死亡率。研究小组研究了“乙酰水杨酸”(ASA)类免疫抑制剂的治疗价值，发现ASA可以有效抑制感染病原体小鼠爆发的细胞激素风暴，抑制炎症细胞入侵肺部、大幅降低细胞激素风暴的出现，进而降低患者发生感染性休克的可能性。这也是全球范围内首次提出可通过免疫抑制剂治疗CR-hvKP感染的学术报告，未来将为设计临床治疗带来重要启示。

　　除此之外，陈声教授团队在另一项独立却相关的研究中通过“药物重定位法”，寻找具有抗菌效果或能与目前使用的抗生素有协同作用、并可增强抗生素活性的非处方抗菌药。最终，研究团队成功确定了一种可用于治疗艾滋病病毒(HIV)感染的药物“齐多夫定(zidovudine)”，它可以配合抗生素“利福平(rifampicin)”根除CR-hvKP。研究团队预计齐多夫定/利福平的组合可与乙酰水杨酸（ASA）共用，治疗致命的CR-hvKP感染。

　　相关研究成果现已发表于《自然》旗下期刊Signal Transduction and Targeted Therapy和Journal of Infection，并得到了大学教育资助委员会辖下主题研究计划及研究影响基金的赞助以及理大化学生物学及药物研发国家重点实验室的支持。上述研究部分在香港城市大学完成，其中一项研究的合作者为城大传染病及公共卫生学系杨冠博士。

　　了解更多研究详情，可阅读文章：香港理工大学PolyU：香港理工大学破解超级细菌“肺炎克雷伯菌”致病机制 并发现新疗法降低死亡率！

　　在科睿唯安最新发布《期刊引证报告》中，期刊EcoMat的期刊影响因子为14.6，较上一年度上升了16%。

　　图片来源：科睿唯安官网在JCR分区排名方面，EcoMat在JCR化学学科（CHEMISTRY, PHYSICAL）中排名17/161，处于该领域Q1分区；在JCR环境科学与生态学学科（GREEN & SUSTAINABLE SCIENCE & TECHNOLOGY）中排名3/46，处于该领域Q1分区；在JCR材料学科(MATERIALS SCIENCE, MULTIDISCIPLINARY)中排名27/342，处于该领域Q1分区。

　　EcoMat是由香港理工大学与Wiley共同出版的开放获取旗舰期刊，聚焦绿色能源与环境领域的先进功能材料，旨在成为国际高质量的跨学科科学研究交流平台，期刊由香港理工大学郑子剑教授担任主编。EcoMat秉承Wiley严谨的办刊原则，执行严格公正的同行评议，由研究员亲自出任编辑委员会，以最高质量作为标准，出版前沿科学论文。所有文章在接收后将立即在线发布并可以被引用和免费获取，无需订阅。

　　EcoMat网页：

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　　https://mc.manuscriptcentral.com/eom2EcoMat编辑组邮箱：ecomat@polyu.edu.hk

　　内容来源：EcoMat微信公众号

　　撰文︱冼铨香，丘志海责编︱王思珍，方以一超声遗传学，类似于光遗传学，通过结合细胞内机械敏感机制（例如离子通道）的靶向表达和超声的精确递送，实现全脑尺度脑区分辨的精准神经网络操控。这种方法已被证明可以通过细胞类型特异性基因表达实现具有高时空分辨率和准确深部脑靶向的非侵入性刺激[1，2]，被认为可能是下一代脑机接口的重要组成部分，并有可能转化为大型哺乳动物甚至人类的应用。相比与光，超声可以经颅无创激励，且其具有足够大的照射视野，超声遗传学技术有望最终实现临床转化。

　　近日，香港理工大学生物医学工程学院孙雷教授带领团队在PNAS上发表了题为“Modulation of deep neural circuits with sonogenetics”的文章，这是团队在2020年首次提出MscL-G22s的超声遗传学基础上的进一步研究。证明超声遗传学方法可以选择性地操纵靶细胞以激活定义的神经通路，影响特定行为并有效缓解神经退行性疾病的症状。这种声遗传学方法不仅可能会增强我们对细胞病理生理学的新理解，并且可能会促进神经精神疾病和非神经疾病的新疗法的发展。

　　1. 超声遗传学特异性激活dSTR神经元并诱导自由移动小鼠的运动反应

　　孙雷教授课题组之前的研究实现了超声遗传学方法无创性激活麻醉状态下小鼠大脑中的靶向神经元[1]。但是，超声遗传学技术激活的特定神经元或神经回路是否能有效精准调控自由移动小鼠的特定的行为尚未知道。这针对性的行为实验验证，对超声遗传学是否能应用到神经科学研究中和对未来的临床转化起非常重要的作用。

　　因此，为了探究超声遗传学方法是否具有足够的有效性和特异性来激活自由移动小鼠特定神经元活动并精准控制其行为，孙雷组首先选择深部、专门调控身体运动的脑区—背侧纹状体（dSTR）作为刺激目标来进行验证。研究者使用光纤记录方法实时监测靶向细胞的钙活动发现超声遗传学特异性激活dSTR靶向神经元，诱导钙离子内流（图1）。

　　图1 超声遗传方法能够特异性激活dSTR的神经元活动进一步，作者测试了超声遗传学对神经元的激活是否足以有效地调节自由移动小鼠的运动。他们使用一个可穿戴的超声换能器的设备，通过低强度超声波向大脑提供机械力，在超声刺激的前/中/后记录小鼠的运动情况。研究结果表明表达MscL-G22S的小鼠的运动活性相对于对照组来说显著增加。此外，作者使用已报道可有效减少听觉混淆的平滑波形的超声刺激小鼠[3]，结果显示超声刺激有效提高MscL-G22S的小鼠的运动能力，提示超声可能引起的听觉刺激没有起到主要的作用（图2）。

　　图3 超声遗传技术可以选择性激活中脑边缘通路改变位置偏好行为2. 超声遗传学通过调节大脑腹侧被盖区（VTA）奖励通路实现诱导多巴胺释放和改变动物位置偏好行为

　　接下来，作者为了验证此方法能否靶向更特定的神经元来控制更高级和复杂的行为。他们选择了调控中脑奖励中心的区域-VTA，此区域参与各种奖励相关行为和疾病。首先诱导小鼠的VTA多巴胺神经元特异性表达MscL/EYFP病毒，然后对安装好可穿戴换能器的小鼠进行经典的实时位置偏好行为测试。该行为测试箱由不同环境的2个区域组成，一个超声刺激区，另一个非刺激区。当小鼠进入刺激区，立马给与超声刺激，直到小鼠进入非刺激区。有趣的是，结果发现矩形方波的超声刺激导致小鼠产生厌恶反应，即小鼠不愿意呆在超声刺激区。考虑到听觉系统可能参与此厌恶过程，作者使用平滑波形超声来验证。结果发现对照组小鼠没有明显的偏好反应，而MscL小鼠在超声刺激侧停留的时间比例增加（图3）。此外，作者通过光纤记录方法监测多巴胺的释放的实验发现，在用超声刺激VTA时， 观察到MscL小鼠NAc脑区（位于中脑边缘通路VTA的下游）中的多巴胺同步释放，但对照组小鼠没有明显反应（图4）。综上所述，超声遗传学可以特异性地诱导VTA神经元中多巴胺分泌，并且改变小鼠的位置偏好行为。

　　图3 超声遗传技术可以选择性激活中脑边缘通路改变位置偏好行为图4 声遗传学方法可以通过调控中脑边缘通路诱导NAc中的多巴胺释放3. 超声遗传学刺激可缓解自由移动小鼠的帕金森疾病症状

　　深部脑刺激（DBS）是治疗帕金森疾病（PD）的有效方法，但其需要手术把电极植入到特定的脑区内。鉴于超声遗传学的优势，无创性和细胞选择特异性，作者进一步想探究超声遗传学能否对神经系统疾病（例如：帕金森疾病）产生治疗效果。在PD小鼠的丘脑下核（STN）神经元中表达MscL-G22S/EYFP,使用超声重复刺激该脑区，研究发现跟超声对照组相比，MscL超声组有效改善PD运动症状（与EYFP-US PD组相比，MscL-US PD组在转棒实验中停留在转棒上的时间增强，并且旷场实验中的总运动距离增加（图5B）。因此，作者提出超声遗传学方法可以靶向激活PD小鼠STN的神经元，并且有效减缓帕金森病小鼠的运动障碍。

　　图5 超声遗传学调控STN脑区有效改善PD小鼠的运动障碍文章结论与讨论，启发与展望

　　综上所述，该研究展示具有高时空精度和非侵入性优势的超声遗传学可以通过特异性激活已建立的神经回路来调控自由移动小鼠明确定义的行为。并且，此研究表明声遗传学有效改善PD小鼠运动障碍，其在治疗PD或其他神经退行性疾病具有临床应用潜力。关于声遗传学的一个潜在问题是神经元的非特异性激活。作者通过使用低强度的超声来最小化特异性影响，然而，内源性机械敏感离子通道的存在可能对此产生影响。因此，提高声遗传介质的灵敏度和开发精确检测原位声压的方法有助于声遗传的发展。此外，超声波对机械敏感离子通道的影响的潜在机制尚不完全清楚，往后需要更多的研究需要集中在声遗传学的机制上。

　　总的来说，超声遗传学方法与药物或基于病变的干预不同，超声遗传学是非侵入性的，具有细胞特异性和神经回路的准确性。这技术不仅拓宽我们对细胞病理生理学的理解开辟新的可能性，并且可能成为治疗神经和精神性疾病方法的替代方案。原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2220575120转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有，欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。

　　参考文献（上下滑动查看） [1] Qiu, Z., et al., Targeted neurostimulation in mouse brains with non-invasive ultrasound. Cell reports, 2020. 32(7): p. 108033.

　　[2] Cadoni, Sara, et al. "Ectopic expression of a mechanosensitive channel confers spatiotemporal resolution to ultrasound stimulations of neurons for visual restoration." Nature Nanotechnology (2023): 1-10.

　　[3] Mohammadjavadi, M., et al., Elimination of peripheral auditory pathway activation does not affect motor responses from ultrasound neuromodulation. Brain stimulation, 2019. 12(4): p. 901-910.编辑︱王思珍本文完

　　昨天，《泰晤士高等教育》公布了“2023年度世界年轻大学排名”。香港理工大学从全球605所进入排名的高校中脱颖而出，较去年上升1位至全球第四。

　　泰晤士高等教育“世界年轻大学排名”关注创校50年或以下的大学，本次排名覆盖了来自78个国家和地区的605所大学。该排名采用与世界大学排名相同的研究方法，以衡量研究密集型大学的所有核心任务：教学、研究、知识转移和国际视野。但排名的权重经过重新校准，以反映年轻大学的使命与概貌。排名的绩效指标包括5个领域：教学(学习环境)、研究(论文数量、收入和声誉)、引用(研究影响力)、国际展望(国际学术人员、学生和国际合著)以及产业收入(知识转移)。

　　图源：泰晤士世界大学排名官方微信公众号1972年，香港理工学院成立，其后于1994年正式取得大学地位，并正名为香港理工大学。

　　未来，理大将一如既往、努力不懈，竭力为学生提供优质的学习体验，并通过卓越科研支持社会经济发展，为香港、国家乃至世界做出更大的贡献。

　　最近，香港理工大学科研团队发现了治疗超级细菌——“多重耐药和超强毒力的肺炎克雷伯菌(CR-hvKP)”的两种新方案，展现了良好的疗效和临床应用潜力。这两种治疗方案为：（1） “乙酰水杨酸”(ASA)类免疫抑制剂能够用于治疗CR-hvKP感染；（2）研究团队通过“药物重定位法”，预计齐多夫定/利福平的组合可与乙酰水杨酸（ASA）共用，可以治疗致命的CR-hvKP感染。

　　由理大微生物学讲座教授、化学生物学及药物研发国家重点实验室成员、食品科学及营养学系系主任陈声教授领导的研究团队，找出两种治疗“肺炎克雷伯菌”的有效方案。对多种抗生素具有耐药性的细菌，有时被称为“超级细菌”(Superbugs)。许多超级细菌是从正常的菌群或人类体内的细菌演变而来，可以感染多个组织和器官；当人体免疫系统脆弱时，更容易被感染。世界卫生组织曾多次警告，如果超级细菌感染爆发，可能导致新一轮公共卫生灾难。

　　目前，在可归类为“超级细菌”的病原体中，具有高抗药性、高毒性的“肺炎克雷伯菌”(Klebsiella Pneumoniae)是对人类健康构成最大威胁的一种。2017年，由理大微生物学讲座教授、化学生物学及药物研发国家重点实验室成员、食品科学及营养学系系主任陈声教授领导的研究团队发现了一种肺炎克雷伯病原菌的新变异株，即“多重耐药和超强毒力的肺炎克雷伯菌(CR-hvKP)”。CR-hvKP不仅具多重耐药性，还具有高度侵入性；即便一个人非常健康，如果被CR-hvKP感染，也可能无法治愈而死亡——内地的多项研究发现，感染CR-hvKP的死亡率高达25-45%。迄今为止，全球不少医学专家已将CR-hvKP列为“最迫切威胁人类健康”的隐患。

　　由理大微生物学讲座教授、化学生物学及药物研发国家重点实验室成员、食品科学及营养学系系主任陈声教授领导的研究团队，找出两种治疗“肺炎克雷伯菌”的有效方案。

　　经过几年的深入研究，理大研究团队最近破解了CR-hvKP致病机制，在设计疗法上取得了重大突破，也确定了病原体在入侵宿主后相互作用的关键因素，以及在感染过程中触发免疫反应的性质。具体来说，研究团队发现病原体会触发“细胞激素风暴”(Cytokine storm)的信号途径，信号又会诱导病人产生不受控制的免疫细胞反应，最终演变为致命的感染性休克。

　　治疗方法1：乙酰水杨酸类免疫抑制剂

　　随后的实验显示，抑制细胞激素风暴的爆发可以大大降低感染患者的死亡率。研究小组研究了“乙酰水杨酸”(ASA)类免疫抑制剂的治疗价值，发现ASA可以有效抑制感染病原体小鼠爆发的细胞激素风暴。ASA是俗称“阿司匹林”的成药，广泛应用于舒缓轻至中度的疼痛和炎症，它可抑制炎症细胞入侵肺部、大幅降低细胞激素风暴的出现，进而降低患者发生感染性休克的可能性。这也是全球范围内首次提出可通过免疫抑制剂治疗CR-hvKP感染的学术报告，未来将为设计临床治疗带来重要启示。

　　治疗方法2：齐多夫定/利福平的组合+乙酰水杨酸

　　然而，尽管ASA可以避免病人在感染CR-hvKP期间出现败血性休克，却仍无法根除病原体。有鉴于此，研究小组探索了在治疗过程中使用ASA和其他抗生素的联合疗法，加入了有效抗菌药以增强ASA的疗效。

　　不过，CR-hvKP对几乎所有已知的抗生素均具有耐药性，重新开发新抗生素又非解决这一问题的可行方案。因此，陈声教授团队在另一项独立却相关的研究中通过“药物重定位法”，寻找具有抗菌效果或能与目前使用的抗生素有协同作用、并可增强抗生素活性的非处方抗菌药。

　　最终，研究团队成功确定了一种可用于治疗艾滋病病毒(HIV)感染的药物“齐多夫定(zidovudine)”，它可以配合抗生素“利福平(rifampicin)”根除CR-hvKP。“药物重定位法”的优点是不必经过漫长的新药开发和审批周期，可使病人更快地受惠。研究团队预计齐多夫定/利福平的组合可与乙酰水杨酸（ASA）共用，治疗致命的CR-hvKP感染。

　　理大副校长(教学)、化学生物学及药物研发国家重点实验室主任黄国贤教授(中)，理学院院长黄维扬教授(左)，陈声教授(右)出席发布会。陈声教授表示：“我们很高兴在发现CR-hvKP菌株仅五年后，就同时找出两种具有潜力的治疗方案，它们既可单独使用，也能混合应用，以解除病原体的威胁。尤其重要的是，及时的治疗不仅能降低感染死亡率，也能减少病原体的传播。”陈声教授补充说，团队计划在不久的将来通过临床试验验证该研究成果，并相信它们最终可使患者受益、大大降低CR-hvKP感染的死亡率。

　　相关研究成果现已发表于《自然》旗下期刊Signal Transduction and Targeted Therapy和Journal of Infection，并得到了大学教育资助委员会辖下主题研究计划及研究影响基金的赞助以及理大化学生物学及药物研发国家重点实验室的支持。上述研究部分在香港城市大学完成，其中一项研究的合作者为城大传染病及公共卫生学系杨冠博士。

　　点击链接阅读研究论文：

　　https://www.nature.com/articles/s41392-023-01490-9Just a moment...