一年 180 万人死于肺癌，这一次科学家找到了预防关键

　　出品 | 虎嗅医疗组

　　作者 | 陈广晶

　　编辑 | 陈伊凡

　　头图 | 视觉中国

　　空气污染又给人们敲响了关注健康的警钟。

　　根据中央气象台发布信息，4 月 14 日 18 时，沙尘暴蓝色预警终于解除。不过沙尘天气并没有彻底结束，只是范围缩小、强度减弱，官方提醒，4 月 14 日 20 时至 15 日 20 时，内蒙古西部、新疆南部、青海东部等地的部分地区仍有扬沙或浮尘天气。

　　此前，中国内蒙古、北京等部分地区的沙尘天气已经持续至少 6 天，且这一波是今年的第 8 次沙尘过程，是历年之最。

　　这一现象，又一次让人们意识到了环境污染对健康的威胁。

　　就在 4 月 5 日，英国学者的一项研究揭开了空气污染导致肺癌的机制。这也为肺癌等恶性疾病的预防与治疗打开了新的思路。

　　世界卫生组织（WHO）统计数据显示，2020 年全球死亡率最高的恶性肿瘤仍然是肺癌，其发病率也排到了前三之列，一年内就新增肺癌病例 221 万例，死亡 180 万例。在中国，最新的流行病调查结果中，肺癌也是发病率最高的恶性肿瘤，每年发病例数也有 83 万例之多。

　　空气污染在人们患知名疾病的过程中扮演了什么角色？这样的发现，对于肺癌的治疗 提供了什么样的新思路？

　　空气污染增加不吸烟者患癌风险

　　根据英国一家癌症研究机构研究人员查尔斯 · 斯旺顿（Charles Swanton）团队，在权威期刊 Nature 发表的《Lung aenocarcinoma promotion by air pollutants》一文，提出了一种新的模型用以解释污染物致癌的机制——通过 " 破坏 " 肺部环境，激活了原本就存在的携带致癌突变基因的细胞，导致肺癌发生的。

　　上述结果，是研究者对来自四个国家和地区的 32957 例肺癌患者的队列研究提出的，并已通过实验室研究验证。主要涉及两种肺癌中常见的基因突变：EGFR 和 KRAS。

　　在前述提到的针对 3 万多人的研究中，查尔斯 · 斯旺顿团队发现，从不吸烟的人，长期处于 PM2.5 较高的环境中，患上 EGFR 突变相关肺癌的概率更高。同时，他们也发现，这些患者肿瘤细胞的基因突变，并非是污染物直接刺激导致。

　　人体正常细胞在分裂过程中，也有出现错误的可能，这其中就有与肺癌发生有关的 EGFR 和 KRAS 等突变，研究者提出猜想，当 PM2.5 这样的细小颗粒进入肺部以后，肺部发布预警，刺激处于休眠中的携带基因突变细胞发炎、活化，进而发生了癌变。

　　他们用小鼠验证了这一猜想。研究团队通过基因改造使小鼠获得 EGFR 和 KRAS 相关的基因突变，将它们置于不同的 PM2.5 环境中。结果显示，暴露于 PM2.5 浓度较高环境中的小鼠在更短时间内就患了肺癌。

　　进一步研究发现，发病小鼠的肺部有免疫细胞聚集并分泌了大量 IL-1 β（一种白细胞介素，可以促进炎性反应）。小鼠肺部也出现了严重的炎症反应。阻断 IL-1 β 后，即便暴露在污染环境中，小鼠的肿瘤也没有继续快速生长。

　　身处 PM2.5 颗粒浓度较高的环境（50 μ g）更容易出现肺癌。

　　来自：Nature

　　这一研究结果颠覆了已有 70 年多历史的环境污染物质导致基因突变诱发癌症的理论。

　　暴露于高水平的空气污染中，容易诱发肺癌的研究由来已久，大量数据证明了二者的关联性。

　　查尔斯 · 斯旺顿团队针对针对 40 多万英国人生物样本的研究显示，暴露在 PM2.5 较高的空气污染中 3 年，肺癌发病率达到 73%，几乎是处于低污染环境中人士的 1.8 倍以上。

　　然而关于空气污染物如何影响人体健康的研究并不充分。主流的观点还是 70 多年前提出的，肿瘤发生分为两步：第一步在健康细胞中诱导突变；第二步触发癌症发展。

　　也就是说，空气污染物质刺激人体细胞，导致细胞基因突变是肺癌等恶性疾病发生的主要原因。

　　但是在临床实践中，医生们发现，很多罹患癌症人士没有吸烟等高风险因素，同时出现了基因突变的人，却并没有都患癌症。

　　" 我们不能无视不吸烟而得肺癌的状况。" 查尔斯 · 斯旺顿本人就曾公开透露，他在看诊中发现了 5% 到 10% 的肺癌患者没有吸烟经历。另据他在 2022 年 ESMO（欧洲医学肿瘤学会）大会上分享的，涉及 45 万人的一项研究结果，分别有 15% 和 53% 的健康肺样本中发现了 EGFR 和 KRAS 突变。

　　查尔斯 · 斯旺顿坚信找到这些 " 反常 " 事实背后的原因，就可以给药物研发提供更好的思路。IL-1 β 对肺癌发生的作用，给肺癌的预防，以及肺癌发生早期遏制病情发展，提供了新的思路。

　　" 找到阻止或减少空气污染引起炎性反应的方法，将大大降低不吸烟人群患肺癌的风险。"上述研究的第一作者弗朗西斯克里克研究所研究人员威廉 · 希尔（William Hill）表示。

　　肺癌治疗有了新的发现

　　肺癌作为发病率高、死亡率高的癌种，针对这一病症治疗的药物，一直是各大药企开发布局的重点。对于适应症较多的生物药来说，肺癌几乎是兵家必争之地。

　　特别是其中占比 85% 的非小细胞肺癌，相关治疗几乎成了个性化治疗的前沿。目前已经发现的驱动靶点包括 EGFR、KRAS 在内至少 9 个，几乎每一个都有大批产品在研，有着广阔的市场前景。

　　比如 EGFR 驱动的肺癌，治疗这类肺癌的药物已经发展到了第三代，在中国上市的就有 8 个获批上市，第四代药物研发最快的也到了二期临床阶段。2020 年 EGFR 小分子药市场已经达到 108 亿元，代表药品第三代药奥希替尼年销售额超过 40 亿美元。按照第三方研究机构共研网预测到 2028 年相关市场规模可达到 521 亿元。

　　全球范围内，据 Nature Reviews Drug Discovery 刊发的一篇文章预计，全球 EGFR 靶向药的市场规模将达到 115 亿美元。其他如 ALK、ROS1 等，也会有 10 多亿美元的收入。

　　在卷出新高度的 " 免疫基石 "PD-1/PD-L1 药品领域，肺癌适应症几乎成了 " 标配 "。

　　但是这些药品，价格高昂，且对很多患者治疗效果还很不理想，特别是在普遍发现较晚的中国，肺癌 5 年生存率还不到 20%。

　　能够早期干预治疗，对肺癌这种恶性疾病的治疗非常关键。查尔斯 · 斯旺顿团队提出的 IL-1 β 在早期预防、干预中可发挥的作用，特别是对那些不吸烟而身处高水平空气污染中人士都显得很有前景。

　　" 未来可以开展研究探索，是否可以用 IL-1 β 抑制剂来靶向治疗肺癌。"香港中文大学的莫树锦教授在听到查尔斯 · 斯旺顿团队的研究成果后曾公开表示，这一研究是 " 令人兴奋和有趣的 "，这也可能开启肺癌化学预防的新时代。

　　不过，这个 " 朝阳 " 赛道也有阴影。2021 年 3 月，诺华曾宣布其非小细胞肺癌研发管线三期临床失败的消息，涉及的药品正是 IL-1 β 抑制剂。新的后来者能不能突破？多久能够突围成功？

　　2016 年中国 31 个省 ( 自治区、直辖市 ) 主要恶性肿瘤死亡例数顺位，肺癌几乎是所有省市都是最高的。

　　来自：中华肿瘤杂志

　　空气污染造成的肺癌，已经成了悬在全球几乎所有人头上的 " 达摩克利斯之剑 "。

　　WHO2022 年 4 月 4 日发布的数据显示，全球 99% 的人口都生活在严重的空气污染之中。在污染最严重的城市微小的 PM2.5、PM10 是主要的污染物。

　　在中国，1990 年以来，气管、支气管和肺癌疾负担都在持续上升，特别是 2013 年以后。根据浙江省湖州市南浔区疾控中心、浙江大学医学院附属第一医院的研究者统计和分析，环境污染是重要原因之一，此外还有工业化速度加快与人口老龄化加剧。

　　实际上，空气污染引发的致命疾病还不止肺癌。空气污染还会增加间皮瘤、口腔癌、咽喉癌等癌症发病风险，还与心脏病、高血压、2f 型糖尿病、慢阻肺、痴呆症等至少 8 种死因有关。

　　中国疾控中心的韩玲等研究者撰写的《PM2.5 长期暴露对北京市居民肺癌发病的影响》中也指出，" 颗粒物粒径越小，其造成的危害越大 "。

　　从这个意义上说，防治空气污染，特别是困扰北方地区的雾霾问题，已经非常紧迫了。

　　而对于普通人来说，积极戒烟，过健康的生活也同样重要。

　　即便可以阻断空气污染导致肺癌风险的 IL-1 β 抑制剂研发成功，客观上，在空气污染严重的今天，用它来保护身处污染中的人们也是不现实的。

　　" 这样成本很高，而且还可能有副作用，给健康人带来不必要的伤害。" 加州大学旧金山分校的癌症研究员 Allan Balmain 在为 Nature 撰文时提出，能够降低炎性反应的、简单健康的饮食，可能就有助于预防恶性疾病。