益生菌又添新功效！Cell 重磅：或能改善癌症疗效，延长肿瘤患者生存时间！

　　近年来，益生菌火爆全网。提到益生菌，人们对此并不陌生，生活中最常见的莫过于酸奶、乳酸菌饮品等，甚至有些人会主动去购买一些益生菌补剂。

　　一直以来，对益生菌的看法两极分化严重——此前，首医校长饶毅曾声称 " 全中国现在推广的益生菌无一不是假药 "，在他看来现在市面上推出的益生菌多少有些 " 一无是处 " 了；但也有些观点极端地吹捧益生菌能 " 包治百病 "，防腹泻便秘、防治高血压、降低胆固醇、增强抵抗力等等，听上去神乎其神。

　　客观来讲，益生菌无用论和万能论都有些 " 偏激 "。

　　益生菌，说白了就是对人体有益的细菌，具体来说是指服用一定数量后对人体有益的活性微生物，比如人们熟知的乳酸杆菌、双歧杆菌、革兰氏阳性球菌等等。

　　所以，饶毅校长怒踩的并非是益生菌 " 本身 "，而是市售益生菌产品（益生菌能有什么坏心思呢？只想对人体有益罢了）。

　　既然能被称为 " 益生菌 "，那一定是对人体有益的，而本文中想和大家探讨的也是真真正正的肠道益生菌。近日，Cell发布的重磅研究揭示了益生菌的新用途——口服益生菌或能改善癌症疗效！

　　来自匹兹堡大学的研究团队发现，一种常见的益生菌，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri，Lr），在口服后能从肠道转移至肠道外的肿瘤部位，其释放出的代谢物能直接影响免疫细胞的功能，从而促进免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的疗效！

　　https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.011

　　随着科学界对癌症治疗领域的不断深入探究，人们对肿瘤的态度也逐渐从 " 谈癌色变 " 转变为 " 与癌共存 "。ICI 是癌症治疗的核心组成部分，能够恢复机体的抗肿瘤免疫力。因此，想要获得更强的抗肿瘤免疫力，自然要想办法提高 ICI 的疗效，可以从内源性（肿瘤抗原表达、肿瘤突变负担）和外源性（微生物组组成、益生菌）因素入手。

　　其中，益生菌在抗肿瘤领域的作用引起了研究者的强烈兴趣。于是，他们在临床前黑色素瘤的模型中，测试了四种最常见的益生菌对肿瘤生长以及 ICI 疗效的影响，包括长双歧杆菌（Bl）、罗伊氏乳杆菌（Lr）、约氏乳杆菌（Lj）、大肠杆菌（Ec）。

　　在肿瘤模型中，每天口服 Bl、Ec 和 Lr 这三种益生菌能有效抑制黑色素瘤的生长，增加患癌小鼠的存活率；而 Lj 却无法介导肿瘤抑制。可见，不同益生菌有着不同的抑制肿瘤生长能力，具有物种差异性。

　　四种益生菌的肿瘤抑制能力存在差异

　　于是，研究者将目光投向了这四种益生菌中肿瘤抑制能力最强的 Lr，并深入探究其抑制黑色素瘤生长的深层机制。

　　首先，研究者发现，口服益生菌后小肠中 Lr 的相对丰度显著增加，但并不会影响整体的肠道微生物组。换言之，Lr 抑制黑色素瘤的生长与预先建立的微生物组无关，自然也不会破坏肠道中的 " 原住民 "。Lr 的安全性，确认！

　　既然没有改变小鼠的肠道菌群组，那 Lr 是如何发挥抗肿瘤作用的呢？

　　为了探究 Lr 给药在整个肿瘤发育过程中发挥的作用，研究者采用流式细胞仪在肿瘤移植后的早（Day9）、中（Day11）、后（Day17）期三个时间点，分析了小鼠体内免疫反应的变化。

　　结果发现，无论是早期、中期还是晚期，Lr 治疗都会使肿瘤微环境（TME）转向抗肿瘤、免疫刺激环境的方向——表现为产生干扰素 γ（IFN γ）的 CD4 Th1 和 CD8 Tc1 细胞迅速增殖，以及肿瘤浸润 Th1 和 Tc1 细胞产生更多的细胞毒性颗粒酶 B。

　　也就是说，在肿瘤微环境中，Lr 能够选择性地诱导 1 型效应 T 细胞免疫反应，从而发挥抗肿瘤的效果。

　　Lr 在 TME 内有选择地介导效应 T 细胞反应

　　不仅如此，口服 Lr 还能促进 ICI 治疗的疗效。具体来说，接受 Lr 和 α PD-L1 组合治疗的小鼠，在抗肿瘤方面表现出明显的改善，以及最明显的 TME Tc1 反应，证实了 Lr 具有增强 ICI 的能力。

　　单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析显示，这是由于 Lr 治疗使得肿瘤浸润 CD8+T 细胞中 Tigit、Pdcd1 和 Lag3 的表达明显增加，而 Tigit、Pdcd1 和 Lag3 均是 T 细胞表面不同的抑制性免疫检查点。

　　Lr 治疗增强 ICI 反应

　　当然，益生菌 Lr 还算个比较 " 大 " 的概念，真正发挥作用的是 Lr 释放出的免疫调节代谢物——吲哚 -3- 醛（I3A）。

　　I3A 是色氨酸（Trp）代谢物，能够通过激活芳香烃受体（AhR）激活 CD8+T 细胞中受体，来增强抗肿瘤的效果。进一步的小鼠体内实验也体现出了这一点：口服 I3A 能够显著提高 TME 中 Tc1 丰度和效应功能，抑制肿瘤生长，提高患鼠的生存率。

　　此外，I3A 还具有增强 ICI 的效果——在黑色素瘤小鼠模型中，与单独使用 α PD-L1 的相比，I3A 与 α PD-L1 的联合治疗更大程度地抑制了肿瘤生长，降低了肿瘤的重量。

　　原来，I3A 才是 " 肱骨之臣 "！益生菌 Lr 释放出来的 I3A，能够有效地促进抗肿瘤 Tc1 免疫，抑制黑色素瘤，并进一步改善 ICI 疗效。

　　I3A 能够诱导 Tc1 效应功能

　　以上讨论仅停留在动物实验的层面，在人体内 I3A 是否会出现 " 滑铁卢 " 呢？

　　为直接调查 I3A 对人类黑色素瘤中 ICI 疗效的影响，研究者记录下四期黑色素瘤患者（晚期）对 IFN α 和 α PD1 联合免疫疗法的响应情况，并采用靶向质谱分析法测定患者的血清 I3A 水平。

　　果不其然，与未响应者相比，对 ICI 响应的患者的血清中外源性 I3A 丰度明显升高。

　　此外，研究者还对比了基线时血清 I3A 高水平（>70 百分位）和低水平（<30 百分位）患者的差异，发现前者比后者有着更长的无进展生存期（PFS）和整体生存率。

　　因此，在临床黑色素瘤患者中，I3A 依然具有促进 ICI 疗效的潜在作用，有助于延长癌症患者的存活时间。

　　研究过程

　　综上，本研究显示，口服益生菌罗伊氏乳杆菌会转移到黑色素瘤内，在肿瘤微环境中持续存在并发挥作用—— Lr 分泌的 I3A 是驱动抗肿瘤免疫的充分必要条件，I3A 能够激活 CD8+T 细胞产生干扰素 - γ，进一步增强抗肿瘤免疫力以及 ICI 疗效。

　　益生菌又立大功！当然啦，研究者强调，益生菌罗伊氏乳杆菌的抗肿瘤作用可不局限于黑色素瘤，在腺癌、纤维肉瘤以及乳腺癌小鼠模型中同样管用，有效地抑制上述肿瘤的生长。

　　或许在不久的将来，我们就能在临床上看到罗伊氏乳杆菌的身影，为更多癌症患者带去生存的希望！

　　参考文献：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.011

　　撰文 | Swagpp

　　编辑 | Swagpp

　　点击下方 " 阅读原文 " 下载梅斯医学 APP 吧！