世界近一半肝癌在中国，治疗方法有哪些？
▎药明康德内容团队编辑
编者按：世界范围内，癌症对公共健康和经济都造成了沉重的负担，据国际癌症研究机构（IARC）统计，仅2020年，全球因癌症去世的人数近1千万、新增癌症确诊人数更是高达1900余万。与此同时，癌症也是医药行业最为关注的领域之一，创新疗法在过去几年中层出不穷。为了及时分享全球最新的癌症疗法，药明康德内容团队也将做系列盘点，向读者介绍海外权威癌症协会的相关信息。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
肝脏是一个复杂的器官，一旦发生癌症，将严重威胁人们的生命和健康。事实上，肝癌是目前全球第三大肿瘤致死成因。中国的肝癌疾病负担也异常沉重，肝癌患者数量占世界肝癌人数近一半。肝癌的发生发展是一个复杂的过程，治疗方法也呈多样化。随着癌症医学研究的进步，在传统的手术以及放、化疗之外，一些创新疗法正不断涌现，本文将基于美国癌症协会的官方信息，针对最为高发的肝癌类型——肝细胞癌，介绍可用于治疗的靶向药和免疫治疗药物。
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肝细胞癌有哪些靶向药可以用？
靶向治疗是一种癌症治疗手段，可以实现对癌细胞的精准杀伤。在肝细胞癌治疗中，常见靶向药包括激酶抑制剂和单克隆抗体。
1. 激酶抑制剂
激酶是细胞表面或靠近细胞表面的蛋白质，它们可以将重要的信号传递给细胞内的“控制中心”，促进肿瘤或是肿瘤血管的生成。通过抑制这些激酶蛋白，可以有效遏制肿瘤的生长。以下是治疗肝细胞癌的部分常见激酶抑制剂药物。
多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）和乐卫玛（甲磺酸仑伐替尼）
甲苯磺酸索拉非尼（中文商品名多吉美）和甲磺酸仑伐替尼（中文商品名乐卫玛）都是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，可对多个激酶分子靶点进行抑制。多吉美的作用靶点为Raf-1、B-Raf、VEGFR-2/3，而乐卫玛则主要针对FGFR、PDGFR、VEGFR等蛋白，两款药物分别于2007年和2018年被美国FDA批准用于治疗无法切除的肝细胞癌，多吉美对于因丙型肝炎所引起的肝癌患者可能具有更好的效果。中国药监局也在2020年和2018年批准了多吉美和乐卫玛在中国上市。
拜万戈（瑞戈非尼）和Cabometyx（卡博替尼，cabozantinib）
瑞戈非尼（中文商品名拜万戈）和卡博替尼（cabozantinib）同样也是多靶点的激酶抑制剂，药物类型上属于小分子靶向药。它们分别在2017年和2019年获得美国FDA的批准用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者，其中拜万戈在2021年获得了中国药监局的上市批准。根据美国癌症协会发布的药物信息，通常在其他治疗方法不再起效时，上述两种药物可用于治疗晚期肝癌。
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激酶抑制剂的潜在副作用
俗话说是药三分毒，激酶抑制剂治疗也不可避免地会带来一些不良反应。这些药物的常见的不良反应可能包括疲劳、食欲不振、手足综合症（手脚发红和刺痛）、高血压、体重减轻、腹泻和腹部疼痛。此外，相对罕见但更加严重的副作用可能包括心脏血流问题、出血、甲状腺检查异常、以及胃或肠道穿孔。
2. 单克隆抗体
肿瘤生长到一定大小时就需要形成新血管，用于治疗肝癌的单克隆抗体通常会影响肿瘤形成新血管的能力，以此来遏制肿瘤生长，以下是几种治疗肝细胞癌的常见单克隆抗体药。
安维汀（贝伐珠单抗）
贝伐珠单抗（中文商品名安维汀）是一类靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，VEGF是一种帮助新血管生成的蛋白质，贝伐珠单抗通过选择性地与VEGF结合来阻断其活性，从而遏制肿瘤新血管生成以及肿瘤生长。在2020年，贝伐珠单抗获得美国FDA的批准，被用于和免疫疗法联用，治疗既往未接受过全身治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者，中国也在2017年正式批准其进入市场。
根据美国癌症协会发布的药物信息，这种药物可与免疫治疗药物阿替利珠单抗（中文商品名泰圣奇）一起使用，作为不能通过手术治疗或已扩散到其他器官的肝癌患者的首选疗法。
希冉择（雷莫西尤单抗）
雷莫西尤单抗（商品名希冉择）是一种针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体，这种药物可以帮助阻止肿瘤新血管的形成。它在2019年受美国FDA批准作为单药疗法用于既往接受过多吉美治疗的肝细胞癌患者。
根据美国癌症协会发布的药物信息，这种药物可用于治疗晚期肝癌，通常是在其他治疗手段不再起效之后。
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单克隆抗体的潜在副作用
与这些单克隆抗体药物相关的常见不良反应包括高血压、疲劳、出血、白细胞计数降低并伴随感染风险增加、头痛、口腔溃疡、食欲不振、腹泻，其他罕见但更加严重的潜在副作用可能包括血栓、严重出血、胃或肠道穿孔、心脏问题和伤口愈合缓慢。
肝细胞癌有哪些免疫疗法可以用？
不同于靶向疗法，免疫疗法并不直接作用于癌细胞，它通过激活、增强人体免疫系统对癌细胞的识别及杀伤能力来发挥抗癌功效。
1. PD-1和PD-L1抑制剂
PD-1是免疫细胞上的一种检查点蛋白，主要存在于T细胞。当T细胞上的PD-1与癌细胞产生的一种叫做PD-L1的蛋白质结合后，其免疫功能就会被抑制。不论是靶向PD-1或PD-L1的药物都可以阻断两者间的结合，提高人体免疫系统对癌细胞的免疫反应。
肝癌治疗中常见的PD-1/PD-L1抑制剂有阿替利珠单抗（商品名泰圣奇）、帕博利珠单抗（商品名可瑞达）和纳武利尤单抗（商品名欧狄沃）。泰圣奇主要针对PD-L1蛋白，而可瑞达和欧狄沃的作用靶点则为PD-1，这些药物通过阻断PD-1/PD-L1来提高人体针对癌细胞的免疫反应，这样可以使部分肿瘤的尺寸缩小或生长变慢。美国FDA在2020年批准泰圣奇和贝伐珠单抗联合用于既往未接受过全身治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者；在2018年，可瑞达受美国FDA批准用于接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。
根据美国癌症协会发布的药物信息，上述药物可以用于以前接受过治疗（如多吉美）的晚期肝癌患者；可瑞达可以单独使用，而欧狄沃通常与逸沃（伊匹木单抗）一起使用。
2. CTLA-4抑制剂药物
CTLA-4又名CD152，它和PD-1一样也是T细胞上一种免疫检查点蛋白，通过抑制CTLA-4，可以大大地增强人体T细胞的免疫活性，激发机体的抗肿瘤免疫反应。根据这一机理设计的抗CTLA-4药物不在少数，比如伊匹木单抗，在2020年它获得了美国FDA的批准，与欧狄沃联合用于治疗既往接受过多吉美治疗的肝细胞癌患者。
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3. 免疫检查点抑制剂药物的潜在副作用
美国癌症协会发布的与这些免疫检查点抑制剂药物相关的常见不良反应包括疲惫或虚弱感、发烧、咳嗽、恶心、瘙痒、皮肤红疹、食欲不振、肌肉或关节疼痛、便秘或腹泻。其他较为严重但不常发生的不良反应为输液不良反应和自身免疫反应。具体来说，有些人在注射药物时可能会出现输液反应并出现一系列症状，其中可能包括发烧、发冷、面部潮红、皮疹、皮肤瘙痒、头晕、气喘和呼吸困难。此外，由于这些药物的作用机理是消除身体免疫系统的一个保障机制，在少数情况下用药后免疫系统可能会开始攻击身体的其他正常组织，这可能在多种器官中导致严重的甚至威胁生命的不良状况。
结语
肝细胞癌所导致的死亡人数攀升是一个日益严重的公共卫生问题，在过去的数十年间，针对肝细胞癌的治疗方案已经有了很大的发展，尤其是对于晚期患者，无论确诊时疾病进展到了何种阶段，都可以从现有的方案中进行选择来提高生存率。期待未来有更多创新疗法问世，更好地造福全球肝细胞癌病患。
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