带来长生存！帕博利珠单抗联合化疗：晚期 NSCLC 治疗之优选
2021 年 12 月召开的欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO-IO）大会公布了 KEYNOTE-407，KEYNOTE-189 以及 KEYNOTE-021G 研究中亚裔人群的 OS 汇总分析结果。
图 1 KEYNOTE-407、KEYNOTE-189 以及 KEYNOTE-021G 研究中亚裔人群的 OS 汇总分析
该汇总分析研究由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头，对 KEYNOTE-021 研究 G 队列、KEYNOTE-189 与日本扩充队列、KEYNOTE-407 与中国扩充队列的 107 例 PD-L1 TPS
研究结果显示，帕博利珠单抗联合含铂化疗一线治疗 PD-L1 表达阴性（TPS
图 2 PD-L1 表达阴性晚期 NSCLC 3 年 OS 率 33%
这是目前唯一一个免疫检查点抑制剂治疗 PD-L1 表达阴性的东亚 NSCLC 人群可以带来长生存的证据。
在 2021 年世界肺癌大会（WCLC）上，程颖教授汇报了 KEYNOTE-407 中国扩展研究中位随访时间 28.1 个月的数据分析结果：在入组的 125 例患者中，帕博利珠单抗联合治疗组显示了持续的 OS 获益，2 年 OS 率 56.9%（对照组 31.7%）， 死亡风险降低 56%。
图 3 KEYNOTE-407 中国人群研究：2 年 OS 率 56.9%
近日，程颖教授就如何选择免疫联合化疗一线治疗晚期 NSCLC 方案，从而最大限度为患者（尤其是中国患者）带来长期生存的问题阐述了个人观点。
PD-L1 表达阴性 NSCLC 人群能否获得长生存？
程颖教授称，近年来，以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点抑制剂显示了强大的抗肿瘤活性，这与其独特的作用机制密切相关。
某些肿瘤细胞通过表达 PD-L1 蛋白与免疫细胞上的 PD-1 结合，进而抑制 T 细胞的抗肿瘤活性，而 PD-1/PD-L1 抑制剂则能阻止 T 细胞上的 PD-1 受体与肿瘤细胞表面 PD-L1 配体结合，恢复 T 细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤能力。
从作用机制上看，肿瘤细胞 PD-L1 表达阳性的人群更能从免疫治疗中获益。
在 KEYNOTE-001 的 I 期研究中最初发现帕博利珠单抗在 PD-L1 表达阳性人群中具有良好的抗肿瘤效果，尤其在 PD-L1 表达 ≥ 50% 人群中这种获益更为显著[1]。
随后在 2014 年，KEYNOTE-024 和 KEYNOTE-042 两项 III 期研究相继开启，结果证实了在 PD-L1 ≥ 50% 和 PD-L1 ≥ 1% 人群中帕博利珠单抗单药对比化疗具有更好的生存获益[2,3]。但当时对于 PD-L1 表达阴性的人群，免疫治疗能否获得一致的阳性结果，并没有明确的答案。
由于人体免疫微环境的复杂性，多种因素共同影响着免疫治疗的疗效。除了 PD-L1 表达以外，TMB、MSI、肠道微环境、肿瘤炎性基因表达等也是影响免疫治疗的重要因素。因此，即使 PD-L1 表达阴性人群，也可能从免疫治疗中获益，但仍有待临床研究数据进一步证实。
我们知道化疗在肿瘤免疫增强和调节中具有重要作用，通过促进肿瘤抗原的释放将冷肿瘤转变为热肿瘤，克服免疫抑制性肿瘤微环境，理论上免疫联合化疗可以为 PD-L1 表达阴性的人群带来获益。
2014 年启动的 KEYNOTE-021G 这项 II 期研究探索了无论 PD-L1 表达情况如何，帕博利珠单抗联合化疗在非鳞NSCLC 人群中的疗效。研究结果首次证实，无论 PD-L1 表达状态如何，帕博利珠单抗联合化疗均带来生存获益[4]。随后在 2016 年启动的 KEYNOTE-189、KEYNOTE-407 两项 III 期研究分别在非鳞癌和鳞癌人群中证实免疫联合化疗的疗效， 且与 PD-L1 表达状态无关联[5,6]。
在这三项研究中，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗 PD-L1 表达阴性亚组人群显示可带来OS 和 PFS 获益趋势，但是每个研究 PD-L1 阴性人群样本量有限。为了证实帕博利珠单抗联合化疗在 PD-L1 阴性人群中获益的一致性和稳健性，对这三项研究 PD-L1 表达阴性人群的数据结果进行了汇总分析，以期进一步为临床提供更可靠的循证医学证据。
3 年 OS 率 33%，这一结果有何意义？
程颖教授称，免疫治疗的特点是可以为患者带来长期生存，KEYNOTE-024 研究结果显示在 PD-L1 ≥ 50% 人群中，帕博利珠单抗单药治疗5 年 OS 率达 31.9%，免疫治疗首先在 PD-L1 高表达人群证实长生存。KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 研究显示，帕博利珠单抗联合化疗在非鳞癌和鳞癌患者中的3 年 OS 率分别为 31.3% 和 29.7%[7]。
图 4 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 的三年 OS 数据
对于非鳞癌患者在 PD-L1 ≥ 50%，1% ~ 49% 和 ＜ 1% 人群中 3 年 OS 率分别为 43.7%、28.3% 和 23.3%；对于鳞癌患者在 PD-L1 ≥ 1% 和 ＜ 1% 人群中 3 年 OS 率分别为 33.4% 和 22.1%。因此，这两个研究结果均证实 PD-L1 表达阳性人群更有可能获得长生存。
在 KEYNOTE-021G、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407 三项研究 PD-L1 表达阴性人群汇总分析的全球队列中，此前报道的 3 年 OS 率是 24.9%[8]。此次，PD-L1 表达阴性东亚人群的数据汇总分析结果显示，帕博利珠单抗联合化疗的 3 年 OS 率高达 33%，明显优于全球人群数据。该研究结果进一步支持在临床实践中对于 PD-L1 表达阴性患者，帕博利珠单抗联合化疗仍然是优选的治疗策略。同时，该研究结果也提示，未来仍需要进一步挖掘和探索哪些 PD-L1 表达阴性的患者能够获得长期生存。
研究免疫治疗能否为中国患者带来长生存的意义？
程颖教授介绍，在临床研究中，我们希望在所有人群中看到一致的研究结果，但治疗效果通常会因患者的不同特征而存在差异，此时就需要亚组分析来进一步明确，多项临床研究结果已显示出亚组分析的重要性。在 2016 年《新英格兰医学杂志》发表的一篇综述文章中提到，当临床试验的主要结局为阳性结果时，研究者还应考虑亚组分析的结果，了解阳性结果在重要亚组间是否保持一致，因亚组间存在异质性，可能出现总体结果是阳性的但是在亚组中却是阴性的情况。
中国肺癌患者的基因突变谱与欧美国家显著不同，有研究也揭示了基因组学的信号特征与免疫微环境具有密切的关系，因此，开展针对中国人群免疫治疗的临床研究十分必要。此外，既往新药在中国的上市时间常滞后于欧美国家多年，开展在中国人群的临床研究可在一定程度上加快药物在国内的审批和上市进程。
KEYNOTE-407 中国扩展队列研究是最早在中国肺鳞癌患者中探索免疫联合化疗的临床研究，该研究共入组 125 例中国患者，在 2019 年 ESMO ASIA 会议首次报道了研究结果，证实帕博利珠单抗联合化疗可以改善中国肺鳞癌患者的 PFS 和 OS[9]。
今年 WCLC 会议公布了中国人群最终分析结果，中位随访时间 28.1 个月，也是目前随访时间最长的中国人群数据。结果显示帕博利珠单抗联合化疗和单独化疗两组的 OS 分别为 30.1 个月和 12.7 个月（HR = 0.44），而在全球人群中两组的 OS 分别为 17.2 个月和 11.6 个月（HR = 0.71），帕博利珠单抗在中国人群中总体的获益基本与全球保持一致，但获益趋势相对更为明显。
基于中国人群的研究数据，帕博利珠单抗联合化疗的适应证自 2019 年在中国获批以来，极大的改善了中国晚期肺鳞癌患者的生存现状。我们也期待其它免疫治疗方案用于中国人群的长期生存数据。
探索免疫治疗长期 OS 率的意义？
目前，免疫治疗已经成为晚期 NSCLC 患者极其重要的治疗手段，帕博利珠单抗单药治疗或联合化疗一线治疗均显示了良好的疗效。但是，随着治疗手段的增多以及免疫治疗带来的长期生存效应，治疗的目的不仅仅是能够延长患者的中位 PFS 和 OS。长期随访的 OS 数据，尤其是 5 年生存率越来越受关注，长期随访生存数据也是临床医生选择治疗策略的重要参考因素。
而现在，免疫治疗仍有很多未知的领域需要深挖与探索，长时间的随访会给临床医生带来更多免疫治疗的信息。比如，通过长期随访可以知道不同免疫治疗策略的长生存数据，了解免疫单药、免疫联合化疗、双免疫治疗、双免疫联合化疗等治疗策略长期生存差异，进而为临床选择合理的治疗方案提供参考。同时，长时间的随访有助于了解免疫治疗长期生存的人群特征。目前，多项帕博利珠单抗治疗晚期 NSCLC 的长期随访研究结果显示，免疫治疗后，肿瘤得到客观缓解的患者更可能得到长期生存，PD-L1 高表达人群也显示了更佳的长生存获益。
此外，通过长期随访可以进一步了解免疫治疗的耐药时间及对耐药机制的探索、评估免疫治疗的时长以及进展后的再挑战、了解免疫治疗的远期毒性等方面均具有十分重要的意义。目前，多项研究结果显示帕博利珠单抗治疗可带来长生存的结局，让我们意识到肺癌可能成为一种可控的慢性疾病。
专家简介
程颖 教授
一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师
享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省肿瘤医院党委书记
吉林省癌症中心主任
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO 小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO 临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO 非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO 肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委
内容审核：李芙蓉、朱颖
项目审核：支锦程
法务审核：支锦程
图源：2021 年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO-IO）大会报告 PPT
参考文献：
[1]. Garon EB,et al.Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non?Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab:Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study.J Clin Oncol. 2019 Oct 1;37(28):2518-2527.
[2]. Reck M,et al.Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2016 Nov 10;375(19):1823-1833.
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