非瑟酮：生物制药特性及细胞衰老与神经保护之间的相互作用

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　　内容标签：非瑟酮?脑功能

　　原著：Clinical

　　随着年龄的增长，大脑的功能逐渐减弱。此外，年龄也是导致阿尔茨海默氏症等多种神经系统疾病的高危因素之一。许多西方国家的平均年龄正在增加，因此，确定减少衰老对大脑功能影响的方法变得更加紧迫。来自克耶地-佩斯卡拉邓南遮大学和卡洛琳斯卡医学院的Osama Elsallabi博士，以及克耶地-佩斯卡拉邓南遮大学的Antonia Patruno博士、Mirko Pesce博士、Amelia Cataldi博士、Simone Carradori教授和Marialucia Gallorini教授在Molecules?期刊发表文章，综述了非瑟酮在抗氧化和神经保护作用方面的最新研究成果，全面描述了非瑟酮及其相关代谢物的硅药代动力学、药效学和毒性。

　　

　　神经炎症的机制示意图 (IL-6：白细胞介素-6；IL-18：白细胞介素-18；IL-1β：白介素-1β；TNFa：肿瘤坏死因子a；CRP：C-反应蛋白；CCL2：C-C基序趋化因子配体2；NLRP3：nod型受体蛋白3)。

　　

　　来自植物的营养素已被证明可以防止导致神经系统疾病的大脑变化。

　　2022 年，两篇评论文章将非瑟酮确定为最有前途的药物之一。1,2

　　临床前研究表明非瑟酮有可能减少中风、轻度认知障碍和痴呆症的影响。1,2

　　多功能营养素

　　类黄酮是一组具有促进健康特性的植物化合物。

　　Fisetin是一种类黄酮，具有多种支持神经系统健康的生物学机制。2

　　许多水果和蔬菜中都含有非瑟酮，但含量非常少。大多数市售口服非瑟酮的生物利用度都很差。3

　　科学家们通过在胡芦巴植物中发现的一种纤维形式包裹非瑟酮，从而克服了这个问题。

　　这有助于保护非瑟酮不被分解，提高25 倍的非瑟酮被吸收到体内。4神经系统疾病的承诺

　　神经系统疾病的承诺

　　在临床前研究中，非瑟酮已显示出治疗一系列神经系统疾病的希望，其中包括：1,2

　　阿尔茨海默氏病

　　脑老化和认知能力下降

　　中风

　　糖尿病的神经系统并发症

　　抑郁症

　　创伤性脑损伤6

　　帕金森病

　　亨廷顿氏病

　　肌萎缩侧索硬化症(ALS)

　　神经毒性（毒素引起的神经系统损伤）

　　精神分裂症

　　血管性痴呆

　　其他形式的神经退行性疾病

　　此外，在一项临床试验中，非瑟酮改善了对缺血性中风治疗的反应。5

　　对抗神经系统疾病

　　2021 年发表的一篇评论发现非瑟酮调节37 种不同的生物途径。2

　　所有这些行动都可以降低与年龄相关的神经系统疾病的风险和严重程度。

　　非瑟酮保护大脑和神经系统的五种方式是：

　　1. 预防有毒脑沉积

　　沉积在大脑中的斑块和缠结由称为β-淀粉样蛋白和过度磷酸化 tau的有毒蛋白质组成。在临床前模型中，非瑟酮可防止其积累。6,7

　　在另一项研究中，非瑟酮增加了自噬，这是一种细胞清洁形式，有助于清除脑细胞中现有的有毒蛋白质。8

　　2. 抗氧化活性

　　氧化应激是导致神经系统疾病的重要因素。

　　Fisetin 是一种有效的抗氧化剂，可以在有害化合物造成损害之前清除它们。1

　　临床前模型表明，非瑟酮可提高细胞内谷胱甘肽水平，谷胱甘肽是一种对细胞存活很重要的自由基清除剂。9

　　3. 减少慢性炎症

　　慢性炎症会导致大脑中的大多数慢性疾病。

　　在临床前试验中，两种形式的非瑟酮阻断了核因子-kappa B?(?NF-kB?)的激活，NF-kB 是炎症的主要调节剂。10,11此操作可防止促炎化合物的释放。

　　在对易患阿尔茨海默氏症型神经变性的特定小鼠品系进行的一项研究中，在生命早期到中期喂食非瑟酮可防止学习和记忆力下降。

　　非瑟酮Fisetin 还限制了在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中升高的炎症化合物水平。12

　　4. 记忆和学习支持

　　一种叫做CREB的蛋白质可以帮助脑细胞随着时间的推移适应经验，这个过程被称为长期增强。13这是记忆形成的关键组成部分。

　　非瑟酮Fisetin增加CREB 的激活并增强临床前研究中的长期增强作用。13-15

　　5. 阻断糖化损伤

　　当葡萄糖附着在蛋白质、DNA 和脂质上形成有毒化合物时，就会发生糖化。

　　糖化造成的损害与认知功能障碍和阿尔茨海默病等神经退行性疾病有关。16?糖化β-淀粉样蛋白比非糖化形式对大脑功能的损害更大。17

　　在小鼠中，非瑟酮fisetin被证明可以减少糖化及其破坏作用。18

　　一种保护大脑的营养素

　　截至 2022 年，神经系统疾病被确定为比任何其他原因造成更多残疾的原因，并且是第二大死亡原因。

　　Fisetin是一种在许多水果和蔬菜中发现的少量营养素。

　　口服非瑟酮被迅速代谢。将它与胡芦巴纤维结合使用可将其生物利用度提高约25 倍。

　　临床前研究表明，fisetin 可能对神经系统疾病有益，包括中风、阿尔茨海默病、帕金森病、脑老化和认知能力下降。一项临床研究也已经完成，其他研究正在进行中。

　　非瑟酮以多种方式发挥作用，可能有助于改善神经系统健康并降低患神经系统疾病的风险。

　　最近的两篇评论合并了大部分支持非瑟酮能力的临床前证据。

　　其中包括预防或管理中风、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和认知能力下降等神经系统疾病。

　　非瑟酮是强效抗衰老药

　　senolytics的发现是抗衰老领域最重要的突破之一。

　　Senolytic 化合物可以消除大脑和身体中老化的衰老细胞。这些功能失调的细胞会导致许多老年病症，包括神经退行性疾病。19

　　在临床前研究中，去除衰老细胞可改善组织功能，降低患慢性病的风险并延长寿命。20-22

　　在一组 10 种黄酮类化合物中，在遗传上易患快速和过早衰老的小鼠中进行测试，非瑟酮是最有效的抗衰老剂。23

　　像非瑟酮这样的 Senolytics 在对抗衰老和与年龄相关的疾病方面有希望。

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