和黄医药分析报告：小分子创新药佼佼者，国际化能力凸显

时间：2023-04-11

　　（报告出品方/作者：中信证券，甘坛焕，韩世通，陈竹）

　　三款抗肿瘤药品获批上市，研发管线差异化优势显著

　　深耕抗肿瘤药物研发，三款创新小分子国内上市。和记黄埔医药（上海）有限公司（简称：和黄医药）是和记黄埔有限公司旗下一家具有创新研发能力的生物医药公司，自 2000 年成立以来深耕肿瘤治疗领域，12 款小分子候选药物已经进入临床研究阶段，其中爱优特（呋喹替尼）、苏泰达（索凡替尼）和沃瑞沙（赛沃替尼）3 款创新抗肿瘤药在国内获批。公司先后在伦敦证交所、纳斯达克和香港交易所上市（纳斯达克/伦敦证交所：HCM；香港交易所：0013），在全球主要市场进行研发和商业化广泛布局，超过 45 项临床研究在全球进行，为公司广泛开拓全球市场打下坚实基础。

　　研发管线具有差异化优势，实体瘤及血液瘤治疗领域全面布局。公司在实体瘤和血液瘤治疗领域广泛布局，目前已有 13 款产品进入临床阶段，其中 3 款抗肿瘤创新药已经在国内上市，分别是爱优特（呋喹替尼）、苏泰达（索凡替尼）和沃瑞沙（赛沃替尼）；血液瘤及自免疾病药物安迪利塞和索乐匹尼布分别有 BIC 和 FIC 潜力，正在开展注册临床，有望在 2023 年提交上市申请；公司拥有美国上市药物他泽司他（由 Epizyme 公司开发）的大中华区开发及商业化权益，在海南先行区试点应用，有望通过桥接试验加速国内获批。

　　1. 爱优特（呋喹替尼，Fruquintinib）：公司自主研制，与礼来共同开发的 VEGFR-TKI， 2018 年 9 月 NMPA 批准其用于结直肠癌；全球多中心 III 期结直肠癌临床研究获得积极数据，公司已于 2023 年 3 月底完成向 FDA 滚动提交上市申请，并计划于 2023 年内完成在欧洲和日本的上市申请提交，海外权益授予武田制药。 2. 苏泰达（索凡替尼，Surufatinib）：VEGFR、FGFR1、CSF-1R 抑制剂，抗血管生成和免疫调节双重活性，2020 年 12 月在国内获批治疗非胰腺神经内分泌瘤， 2021 年 6 月获批用于治疗胰腺神经内分泌瘤。 3. 沃瑞沙（赛沃替尼，Savolitinib）：与阿斯利康合作开发的选择性 MET 抑制剂， 2021 年 6 月国内获批用于 MET 外显子 14 跳变的非小细胞肺癌（NSCLC），成为我国首个获批的选择性 MET 抑制剂。

　　2022 年公司肿瘤业务收入（包括三款商业化产品销售收入和研发服务收入及里程碑收入）1.64 亿美元，同比增长 37%，其中销售收入同比增长 63%。公司在 2022 年业绩交流会中表示，预计 2023 年肿瘤业务收入将达到 4.5-5.5 亿美元（包含武田制药首付款 4 亿美元的部分收入），其中销售收入有望维持 2022 年同等增速。

　　研发成果丰硕，多个管线即将提交上市申请

　　公司领导团队管理经验丰富，平均从业时间逾 20 年。苏慰国博士加入和黄医药已有 17 年，自 2022 年 3 月起担任公司首席执行官，带领公司所有药物的发现和研究工作；苏博士在辉瑞公司美国研发部门有 15 年研发经历，在哈佛大学诺贝尔奖得主 E. J. Corey 大师的指导下取得化学博士学位并从事博士后研究。研发负责人及首席医学官石明博士自 2022 年加入公司，曾任创胜集团的全球研发负责人兼首席医学官，将 7 个项目推进临床开发；此前石博士在诺华工作超过 15 年，担任过全球项目临床负责人等多个高管职位。首席运营官安凯伦（Karen ATKIN）在阿斯利康有超过 20 年任职经历。

　　研发投入持续加码，公司有望在未来 2-3 年内实现盈利。虽然进入商业化阶段以来公司营业收入稳步提升，但是由于研发投入等费用支出也在快速增长，公司尚未实现盈利。 2022 年公司实现营业收入（包括肿瘤业务收入及其他收入）29.70 亿元，同比提升 19.73%，净利润亏损 25.13 亿元。其中研发支出 26.95 亿元，同比增加 41.32%，研发支出主要用于支撑在研项目的临床研究开支等。随着市场的进一步开拓和产品收入的快速增长，公司在 2022 年业绩交流会中表示预计将在 2025 年实现盈利。截至 2022 年底，公司现金及现金等价物 6.31 亿美元，充沛现金流足以支持多项全球临床研究的开展。

　　管线进入兑现期，15 项研究有望在未来 2-3 年提交上市申请。公司 6 个创新药的 15 项研究有望在 2023-2026 年间提交上市申请，为公司提供更多业务增长点。呋喹替尼用于三线以上结直肠癌的全球 III 期临床获得积极顶线结果，公司已在 2023 年 3 月底完成向 FDA 滚动提交上市申请，并计划将于 2023 年完成欧洲和日本的上市申请；呋喹替尼治疗二线胃癌的国内临床 III 期研究中期数据结果积极，公司计划在 2023 年上半年提交国内新适应症申请。血液瘤治疗药物安迪利塞和索乐匹尼布被纳入突破性治疗药物品种，公司计划于 2023 年下半年提交新药上市申请。

　　商业化及生产全面布局，非核心业务质地优良

　　广阔商业渠道助力业绩增长，生产基地保障产品供应。公司建立起超过 900 人的肿瘤专科商业团队，截至 2022 年底覆盖超过 3000 家肿瘤医院和 3.3 万名肿瘤科医生，覆盖城市 328 个，在全国范围内区域经理及地区经理组成强大核心，以合理的定价进入及续约国家医保药品目录。公司与合资企业每年生产及销售约 47 亿剂药物，公司在苏州拥有符合 GMP 认证的制剂生产工厂，负责创新肿瘤药物的临床供药和商业供应，同时正在上海建设一个新的大型生产基地。

　　公司其他业务持续增值，在东南亚多个国家开展独立的处方药和消费者保健业务，主要合资企业包括：（1）上海和黄药业：2001 年组建的非合并合资企业，公司和中国领先制药企业上海医药各拥有 50%股份。目前上海和黄共有 74 款中药产品，包括麝香保心丸、胆宁片等系列现代中药产品，2019-2022 年营业收入分别为 2.72 亿、2.76 亿、3.33 亿和 3.71 亿美元，净利润 6100 万、6700 万、8900 万和 9972 万美元。公司在 2022 年业绩交流会上表示正在评估包括出售股权在内的资本市场方案，已启动上海和黄药业的股权改革。

　　（2）国控和黄：2002 年与国药控股共同投资成立的合并合资企业，公司控股 51%，收入并入公司账表，净利润贡献相对较低。国控和黄是集代理、物流、配送及终端推广为一体的专业药品流通及代理服务企业，拥有一支超过 400 人的专业化肿瘤产品推广团队及 100 多人的保健品推广团队，可为癌症免疫产品上市销售提供支持。（3）白云山和黄：2005 年与广州白云山医药集团成立的非并表合资企业，专注于非处方药的生产和销售。2021 年公司发布公告与德福资本旗下 GL Mountrose Investment Two Limited 达成协议，以 1.69 亿美元价格出售白云山和黄的全部股权，相当于 2020 年和黄医药应占白云山和黄中药经调整净利润 770 万美元的约 22 倍。

　　呋喹替尼在国内获批转移性结直肠癌三线治疗，公司负责国内推广和营销。爱优特（呋喹替尼）是公司自主研制，与礼来共同开发的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），正在全球开展结直肠癌、胃癌等实体瘤的临床研究。2018 年 9 月国家药监局批准其用于转移性结直肠癌（mCRC）的三线及末线治疗，2022 年 1 月呋喹替尼在澳门获批治疗结直肠癌，2019 年至 2022 年其市场销售额分别是 1760 万、3370 万、7100 万和 9350 万美元，2022 年同比增长 32%。2020 年 10 月公司修订了与礼来关于呋喹替尼的合作条款，开始负责呋喹替尼在全中国的所有推广和营销活动，公司将收取 70%-80% 呋喹替尼在中国的经济利益。公司收回权益后呋喹替尼商业化显著提速，2021 年销售同比增长 111%。

　　已完成向 FDA 滚动提交 NDA 申请，以 11 亿美元向 Takeda 授权呋喹替尼海外权益。 2022 年公司发布公告，宣布全球 III 期临床研究 FRESCO-2 获得积极结果，并已经于 2023 年 3 月底完成向美国 FDA 滚动提交新药上市申请，公司计划于 2023 年陆续在欧洲和日本申请上市，有望在短期内打开海外市场。2023 年 1 月 23 日，公司宣布与日本 Takeda（武田制药）达成合作，授予呋喹替尼海外权益，Takeda 将向公司支付 4 亿美元首付款和高达 7.3 亿美元的潜在里程碑费用，成为国产创新药向海外大药企授权交易中首付款金额最高的合作项目之一，公司产品商业化价值得到充分验证。

　　VEGFR 靶向药具有广谱抗癌活性，呋喹替尼对三种亚型受体具有高选择性。VEGFR 小分子抑制剂及抗体类药物可以阻断组织中的血管生成，从而阻断肿瘤细胞血供、抑制肿瘤生长，此类抗血管生成靶向药物为广谱抗癌新药研发的热门领域，也在心血管疾病、眼科疾病中获得广泛应用。全球范围内获批的抗血管生成药物已经超过 20 款，药物形式包括小分子、单抗、重组蛋白、小核酸药物等，抗癌领域应用最多的单抗类药物如贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗，小分子药物如阿帕替尼、卡博替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等。相对于其他靶向药物，呋喹替尼对 VEGFR 靶点 1、2、3 三种亚型具有高选择性，产生脱靶毒性的风险更小，安全性优势显著，具有与免疫疗法联合用药往前线治疗推移的潜力。

　　呋喹替尼市场份额有望持续提升。根据 Insight 数据库统计，目前国内共有 11 款 VEGFR 小分子抑制上市，呋喹替尼为唯一一款能够选择性作用于 VEGFR 受体并同时抑制 1/2/3 三种亚型的抑制剂，具有优异的靶点选择性。根据 PDB 数据库统计，2022Q3 呋喹替尼国内样本医院销售额 0.42 亿元，凭借结直肠癌单项适应症获得 VEGFR-TKI 样本医院 6.5%的市场份额；随着胃癌和联合用药适应症拓展，呋喹替尼有望持续提升国内销售占比。

　　结直肠癌患者临床需求迫切，呋喹替尼多项优势显著

　　结直肠癌为全球第三大癌种，约半数患者发生病灶转移。根据 Globocan 2020 年统计数据，结直肠癌是仅次于乳腺癌和肺癌的全球第三大癌症，2020 年全球新增结直肠癌患者人数为 193.16 万人，占新增癌症患者 10%；死亡患者人数为 93.52 亿。在国内，结直肠癌发生率仅次于肺癌，新增患病人数55.55万，占癌症新患12.2%。根据Cancer statistics, 2022（et al., CA Cancer J Clin. 2022 Jan;72(1):7-33. doi: 10.3322/caac.21708.）最新数据，预计 2022 年美国将有 15.10 万新发结直肠癌患者，预计有 5.26 万结直肠癌患者死亡。结直肠癌易通过淋巴和血液等途径进行转移，最常见的转移部位包括淋巴结、肝脏、肺部等；上述 CA 文章中统计约 20%的结直肠癌患者在最初临床发现转移病灶，高达 50%的局部患者最终会发展成为 mCRC。

　　结直肠癌临床治疗难度较大，呋喹替尼获得 CSCO 诊疗指南推荐。结直肠癌发病机制复杂，肿瘤组织异质性较高，患者的治疗响应程度和疾病预后差别较大，mCRC 患者的平均 5 年生存率约为 14%。抗血管生成药物在结直肠癌的姑息治疗过程中扮演重要作用，在晚期三线治疗中，CSCO 结直肠癌诊疗指南在 2017 年新增 VEGFR 小分子抑制剂瑞戈非尼，2019 年新增呋喹替尼，2020 年新增口服氟尿嘧啶类药物曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102），2021 年新增 TAS-102 联合贝伐珠单抗，2022 年新增 MSI-H/dMMR 人群单列、没有应用免疫治疗的患者进行 PD1/PD-L1 单抗推荐。

　　结直肠癌全球 III 期临床 FRESCO-2 达到主要终点，为海外上市提供数据支持。公司在 2022 年 ESMO 大会上公布了全球结直肠癌 III 期临床 FRESCO-2 研究的积极结果。该研究在全球14个国家约150个临床试验中心共招募691名患者，其中近90%为欧美患者，所有患者都曾接受过 EGFR 抑制剂治疗，约 96%患者曾接受 VEGF 抑制剂（瑞戈非尼和/ 或 TAS-102）治疗，临床主要终点是总生存期。研究结果显示，呋喹替尼给药组患者 mOS 为 7.4 个月，相比安慰剂组提升 2.6 个月，mPFS 为 3.7 个月，相比于安慰剂组患者提升 1.9 个月，并且在所有亚组分析中都取得高度一致的积极结果。给药组疾病控制率（DCR）为 55.5%，相对于安慰剂组 16.1%提升显著。各项主要临床指标与此前在中国进行的 FRESCO 研究结果保持一致。

　　两项 III 期临床结果一致度较高，呋喹替尼治疗晚期结直肠癌疗效确切。呋喹替尼在国内获批主要依据国内 III 期 FRESCO 研究的积极结果，FRESCO 研究共纳入 416 名三线及以上结直肠癌患者，其中 30%患者曾接受过 VEGF-TKI 治疗，约 25%患者曾接受过 EGFR-TKI 治疗。相对于安慰剂组，呋喹替尼给药组患者临床获益较为显著，OS 从安慰剂组的 6.6 个月提升至给药组 9.3 个月，PFS 从安慰剂组的 1.8 个月提升到 3.7 个月。

　　呋喹替尼相比瑞戈非尼和 TAS-102 疗效及安全性优势显著。对比 CSCO 指南推荐的另外两个三线小分子治疗药物瑞戈非尼和 TAS-102，呋喹替尼针对晚期结直肠癌患者表现出显著的有效性和安全性优势（非头对头）。在 CORRECT 研究中，瑞戈非尼相对于安慰剂将患者 mOS 提升 1.4 个月，mPFS 增加 0.2 个月，DCR 增加 26.1%；在 RECOURSE 研究中 TAS-102 相对于安慰剂将患者 mOS 提升 1.8 个月，mPFS 增加 0.3 个月，DCR 增加 27.7%。安全性方面，瑞戈非尼因存在肝毒性风险被 FDA 要求添加黑框警告，TAS-102 作为化疗药物具有引起重度骨髓抑制的风险，而呋喹替尼尚未发现严重安全风险，常见三级及以上不良反应主要包括高血压（14%）、手足候群症（6%）、乏力/疲劳（8%）。

　　呋喹替尼纳入医保后快速放量，年治疗费用仅需 9.8 万元。呋喹替尼 2018 年在国内获批，初上市价格为 7320 元/盒（5mg/粒×7 粒），2020 年降价 64%首次进入国家医保目录，2022 年医保续约价格降低 5%，最新年化用药费用为 9.8 万元。瑞戈非尼 2018 年被纳入国家医保目录，最新年化治疗费用为 17.4万元；口服化疗药TAS1-102尚未进入医保，年化治疗费用约为 20 万元。呋喹替尼相比于其他两款三线小分子用药具有价格优势。

　　呋喹替尼用于结直肠癌治疗市占率快速提升，领先优势持续扩大。根据公司 2022 年中报，2021 年底呋喹替尼在治疗晚期结直肠癌的处方数量已经超过瑞戈非尼，并且领先优势持续扩大。根据 IQVIA 在中国三十大城市主要为三级医院的专有上市后研究小组中的审计数据（转引自公司公告），呋喹替尼在 2022 年第四季度的市场占有率达到 44%，同期瑞戈非尼的市占率为 29%，公司的呋喹替尼市占率有望得到进一步提升。

　　胃癌二线治疗竞争格局良好，呋喹替尼注册临床数据有望2023H1公布

　　公司也在探索呋喹替尼联合紫杉醇用于胃癌的治疗潜力。根据 Globocan 2020 统计数据，2020 年全球新增胃癌患者人数为 108.9 万，为全球第三大癌种，在全球癌症新发患者中占比 5.6%。其中仅亚洲地区的胃癌新发患者数高达 82.8 万，占全球患者数的 76%；北美地区患者人数为 3.0 万，占比 2.7%。在国内，胃癌成为仅次于肺癌的第二大癌种， 2020 年中国新发胃癌患者人数 47.8 万。由于胃癌的早期发现仍是重大挑战，患者通常在晚期确诊，存活率很低，2020 年国内胃癌患者死亡数为 37.4 万。

　　国内胃癌二线治疗临床需求尚未满足，雷莫西尤单抗为唯一可用靶向药物。根据最新版 CSCO 胃癌诊疗指南，两款抗血管生成抑制剂，雷莫西尤单抗（联合紫杉醇）和阿帕替尼，分别被推荐用于复发转移性胃癌患者的二线和三线治疗；其中雷莫西尤单抗联合紫杉醇于 2022 年3月在国内获批用于胃癌或胃食管结合部腺癌的二线治疗，成为国内首个且目前唯一一个被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向治疗药物，大量二线治疗患者临床需求仍有待满足。

　　呋喹替尼治疗胃癌潜力初显，注册临床有望在 2023 年初公布数据。公司在 2022 年 11 月份宣布呋喹替尼二线治疗胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌的 FRUTIGA 中国 III 期研究取得阳性顶线结果，研究共纳入 703 名中国患者，设置 PFS 和 OS 两个主要终点，预计达到其中一个就可以支持监管审批。根据公司公告，研究中 PFS 数据取得具有统计学意义的显著改善，中位 OS 虽有改善但未取得统计学显著性；包括 ORR、DCR 和 DoR 在内的次要终点也均有统计学意义的显著改善，安全性特征与既往研究一致。雷莫西尤单抗联合紫杉醇为国内目前唯一获批的胃癌二线靶向疗法，礼来在国内开展的 III 期临床研究（RAINBOW-Asia）同样只达到 PFS 终点，OS 终点未达到，参考雷莫西尤单抗的获批标准，呋喹替尼拓展新适应症确定性较高。

　　胃癌适应症有望在 2024 年国内获批。公司预计于 2023 年上半年提交呋喹替尼用于胃癌二线治疗的 NDA 申请，胃癌适应症有望在 2024 年获批。根据 2017 年公司在会议上披露的 I/II 期临床（NCT02415023）数据，呋喹替尼联合紫杉醇治疗 ORR 为 36%（雷莫西尤单抗在 RAINBOW-Asia 研究中联合紫杉醇 ORR 为 26.5%），DCR 为 68%；总体耐受性良好，仅在 4 mg 剂量下有两位患者出现剂量限制性毒性，不良事件特征与预期一致。

　　呋喹替尼与PD-1疗法联用潜力巨大，适应症拓展前景广阔

　　公司正在开展多项临床探索呋喹替尼与 PD-1 联用潜力。靶向 VEGFR 理论上可以通过增加 T 细胞对肿瘤微环境的渗透，部分恢复癌症的免疫循环，多项临床研究证实 VEGFR 抑制剂与 PD-1/PD-L1 联合使用可以产生优于单药的治疗效果。FDA 已经批准阿特珠单抗（PD-L1）联合贝伐单抗（VEGFR）、K 药（PD-1）联合阿昔替尼（VEGFR）等多种联合疗法用于治疗肾细胞癌。呋喹替尼具有优异的激酶选择性，安全性良好，具备与免疫疗法联合用药的潜力。因此公司开展了联合信迪利单抗/替雷利珠单抗（PD-1）的临床研究针对子宫内膜癌、结直肠癌、肝细胞癌等多个瘤种，与 PD-1 联用治疗线数前移有助于呋喹替尼扩展更多患者人群。

　　赛沃替尼为国内首个选择性 MET 抑制剂，阿斯利康负责国内外商业化。沃瑞沙（赛沃替尼）在 2021 年 6 月获批用于治疗 MET 外显子 14 跳变的非小细胞肺癌（NSCLC），成为在中国获批的首个选择性 MET 抑制剂，也是全球获批的第 3 款 MET 抑制剂。2022 年市场销售额为 0.41 亿美元，相比 2021 年提升 159%。目前公司仍在国内外探索其用于 MET 过表达、EGFR-TKI 耐药或存在 EGFR 突变的治疗潜力。

　　阿斯利康负责赛沃替尼商业化，纳入 2023 年医保有望加速放量。公司就赛沃替尼与阿斯利康达成合作协议，和黄医药负责沃瑞沙在中国的生产和供应，阿斯利康的肿瘤商业化团队负责其商业化。根据公司公告，阿斯利康将向公司支付国内销售额的 30%，以及海外方面 9%-18%的销售额提成。经过谈判赛沃替尼被顺利纳入 2023 年国家医保目录，价格从 408.95 元/200 mg 降低至 251.9 元/200 mg，降幅为 38%。

　　MET抑制剂市场广阔，有效对抗EGFR-TKI耐药

　　靶向 MET 精准抗癌市场前景广阔。间充质上皮转化因子（MET）是一种受体酪氨酸激酶，其信号通路在正常哺乳动物生长发育过程中发挥重要作用，但在胃癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等多种癌症中异常扩增、过表达或产生基因突变，因此 MET 被认为是继 EGFR、 ALK 之后精准治疗领域又一重要的分子治疗靶点。MET 抑制剂通过阻断下游信号通路的磷酸化和转导，能够抑制肿瘤产生。根据弗若斯特沙利文预测（转引自公司招股书），全球及中国的小分子 MET 抑制剂市场预计到 2030 年将分别增长至 162 亿美元和 48 亿美元。

　　MET 通路异常为 EGFR-TKI 耐药重要机制，双通路阻断有效对抗获得性耐药。根据公司招股书，2020 年中国约有 78 万非小细胞肺癌（NSCLC）患者，全球约有 187 万。 WEBMD 官网显示，NSCLC 患者最常见的基因异常类型与 EGFR（10-35%）相关，MET 异常患者相对罕见，MET 扩增在未曾接受过全身治疗的患者中占比 4%，MET 外显子 14 跳变的发生率约为 2%-3%，在中国 NSCLC 患者中 MET 外显子 14 跳变发生率约 1.3%。然而，根据 Lan-Ying Gou 等人发表的 SCI 文章 (Oncotarget. 2016 Aug 9; 7(32): 51311– 51319)，NSCLC 患者接受 EGFR-TKI 治疗后获得性耐药约 20%由 MET 基因扩增引起，其中使用一代药物获得性耐药患者中 MET 扩增比例为 30%，使用三代药物获得性耐药患者 MET 扩增比例为 20%。MET-TKI 联用 EGFR-TKI 双通路阻断能够有效对抗获得性耐药，因此可以作为 EGFR-TKI 耐药患者的二线治疗方案；或者两药联用作为一线疗法以减缓或预防初治患者耐药情况的发生。

　　治疗MET外显子14跳变NSCLC，赛沃替尼先发优势显著

　　MET 外显子 14 跳变携带 NSCLC 患者对于化疗和 PD-1 单抗治疗敏感度有限。MET 外显子 14（METex14）跳变是原发致癌驱动基因，通常不与 EGFR、KRAS、ALK 等肺癌其他突变共存，多发于高龄患者，预后较差。根据海和药物官网，METex14 跳变 NSCLC 化疗药物二线治疗 PFS 仅为 2.9 个月，OS 为 7.9-8.3 个月，ORR 为 8.8%-9.1%；且携带 METex14 跳变的 NSCLC 患者对于 PD-1 单抗治疗不敏感，ORR 为 16-17%，mPFS 为 1.9-3.4 个月。

　　赛沃替尼为国内首款获批 MET 抑制剂，先发优势显著。Insight 数据库显示，FDA 目前共批准两款针对 METex14 跳变的 MET 选择性小分子抑制剂，分别是诺华的卡马替尼（Capmatinib）和默克的特泊替尼（Tepotinib），两者均作为优先推荐的一线治疗方案被纳入 NCCN 指南。国内方面，赛沃替尼在 2021 年首次获批，海和药业的谷美替尼于 2023 年 3 月获得批准用于 METex14 跳变的 NSCLC 治疗；特泊替尼在国内的上市申请于 2022 年 3 月获得 CDE 受理；浦润奥生物的伯瑞替尼的上市申请在 2022 年被纳入优先审评程序； 2023 年 2 月卡马替尼的 NDA 申请获得 CDE 受理。

　　赛沃替尼用于治疗 METex14 跳变 NSCLC 数据良好，确证性临床有望在 2023H2 完成。2020 年 ASCO 上公布的数据显示，赛沃替尼治疗 METex14 跳变的 NSCLC 患者 ORR 为 49.2%，mDoR 持续 9.6 个月，与 FDA 批准的卡马替尼和特泊替尼临床数据接近，总体安全性和耐受性可控。国内另一款新上市的 MET 抑制剂谷美替尼在关键 II 期 GLORY 单臂研究中，69 例患者经过 300mg QD 治疗后 ORR 为 60.9%，mDoR 为 8.2 个月，mPFS 为 7.6 个月。目前赛沃替尼针对 METex14 跳变的 III 期确证性试验仍在进行，公司计划在 2024 年提交 NDA 申请。

　　赛沃替尼七项注册临床进行中，EGFR-TKI耐药市场广阔

　　MET 抑制剂最大的潜在市场在于应对 EGFR-TKI 治疗后获得性耐药。除了 METex14 跳变之外，针对 MET 扩增、EGFR 突变、奥希替尼难治性 NSCLC 患者的二/三线治疗，公司正在开展两项赛沃替尼联合奥希替尼（三代 EGFR-TKI，泰瑞沙）的全球 III 期临床研究。第一项研究（SAVANNAH）数据在 2022 年世界肺癌大会（WCLC 2022）公布，针对高 MET 异常水平患者（n=108，发生率 34%）ORR 为 49%，mPFS 为 7.1 个月，其中无化疗史亚组患者（n=87）的 ORR 为 52%，mPFS 达 7.2 个月，治疗效果显著优于低 MET 异常水平患者（ORR=10%，mPFS=2.8 个月）。目前 SAVANNAH 研究仍在持续进行以评估加速批准的可能性，同时公司第二项研究 SAFFRON 已经启动，计划入组 324 名既往接受过奥希替尼治疗的 EGFR 突变且 MET 高异常水平 NSCLC 患者，随机平均分为两组接受联合疗法或铂类双药化疗，有望为赛沃替尼联合疗法积累更充分的临床证据。

　　七项注册临床研究进行中，有望在未来几年内拓展适应症。公司在国内开展的临床研究包括：（1）一项赛沃替尼联合奥希替尼用于 MET 过表达、EGFR 突变患者一线治疗的 III 期临床 SANOVO 研究；（2）一项赛沃替尼联合奥希替尼用于 MET 扩增、EGFR-TKI 难治性 NSCLC 二线治疗的 III 期注册临床（SACHI 研究）；（3）一项赛沃替尼联合度伐利尤单抗（PD-L1）用于 EGFR/ALK/ROS1 野生型 NSCLC 的中国探索性研究（SOUND 研究）；（4）一项单臂注册临床探索赛沃替尼作为胃癌二线疗法的潜能。海外方面，除了两项针对 EGFR-TKI 耐药患者的注册临床（SAVANNAH 和 SAFFRON），赛沃替尼联合度伐利尤单抗对照舒尼替尼（多靶点抗血管生成靶向药物）、度伐利尤单抗两种单药的 III 期注册临床（SAMETA 研究）顺利推进，旨在治疗 MET 驱动的乳头状肾细胞癌。

　　索凡替尼特异性靶向血管免疫激酶，通过改善肿瘤微环境提高肿瘤治疗效果。公司自主研发的苏泰达（索凡替尼）是一种口服小分子血管免疫激酶抑制剂，特异性靶向酪氨酸激酶受体 VEGFR 1/2/3、成纤维细胞生长因子受体 1（FGFR1）和集落刺激因子受体（CSF-1R）。FGFR 属于受体酪氨酸激酶的亚家族，能够调节组织发育、血管生成等多种生理过程，FGF/FGFR 信号传导功能障碍被认为是癌症发生的驱动力。CSF-1 是一种细胞因子，它通过激活 CSF-1R 控制肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的增殖、分化和转移，TAM 会抑制 T 细胞增殖并在肿瘤微环境中引起免疫抑制，因此阻断 CSF-1/CSF-1R 通路也是改善肿瘤微环境提高癌症治疗效果的重要手段。

　　索凡替尼神经内分泌瘤适应症已获批，联合 PD-1 有望治疗多种实体瘤。索凡替尼于 2020 年 12 月在国内获批治疗非胰腺神经内分泌瘤，2021 年 6 月获批用于治疗胰腺神经内分泌瘤，2021 年及 2022 年销售收入分别为 0.12 亿、0.32 亿美元，2022 年同比增长 178%。索凡替尼自 2022 年 1 月起纳入国家医保目录，患者自费比例降低约 80%，2022H1 接受治疗的患者同比增长约 280%。除了单药治疗以外，索凡替尼联合 PD-1 单抗（特瑞普利单抗、替雷利珠单抗等）表现出针对神经内分泌瘤、胃癌、鼻咽癌等多种实体瘤的协同疗效，公司在国内及全球通过数个合作协议开展联合疗法的临床研究。

　　国内医生 NET 诊断经验不足，需要时间开展教育。神经内分泌瘤（NET）发病机制复杂，起源于神经内分泌细胞，产生于身体的各个部位，最常见于肠道或肺部，通常分为胰腺 NET 和非胰腺 NET 两类。根据公司招股书，2020 年中国共有 7.13 万新增 NET 病例，其中 6.22 万为非胰腺 NET，0.91 万为胰腺 NET（约占 13%）；美国 2020 年共有 1.97 万新确诊的NET病例，患病比率呈现逐年增长的趋势，预估全球NET治疗药物市场将在2030 年达到 215 亿美元。与其他肿瘤相比，NET 生长及转移缓慢，患者 5 年存活率约为 60%，因此患者用药时间更长。但由于 NET 症状表现多样，国内医生诊断经验不足，因此漏诊、误诊发生率较高，需要花时间做医生教育。

　　三款 NET 小分子药国内获批，索凡替尼为唯一可用于胰腺及非胰腺 NET 的靶向药物。早期 NET 患者可以通过外科手术或内镜下切除治愈，不能手术的晚期患者由常用疗法包括长效生长抑素类似物（长效奥曲肽或兰瑞肽等）和靶向疗法。在国内共有三款 NET 小分子靶向治疗药物上市，其中舒尼替尼和依维莫司均仅获批用于胰腺神经内分泌肿瘤，而索凡替尼针对胰腺、非胰腺的两项适应症均已获批。

　　索凡替尼治疗 NET 效果显著，安全性可控。基于两项 III 期临床研究（SANET-p、 SANET-ep）结果，索凡替尼在国内先后获批胰腺 NET 和非胰腺 NET 治疗，公司公布的数据显示，索凡替尼针对在改善 NET 患者 ORR 和 PFS 方面均有显著效果：（1）胰腺 NET 患者索凡替尼 ORR 为 19%，安慰剂组为 2%；非胰腺 NET 患者索凡替尼 ORR 为 10%，安慰剂组为 0%，两者均有统计学差异；（2）胰腺 NET 研究中，索凡替尼 mPFS 为 10.9 个月，安慰剂组为 3.7 个月，非胰腺 NET 研究中，索凡替尼 mPFS 为 9.2 个月，安慰剂组为 3.8 个月，两者均有统计学差异。索凡替尼具有可接受的安全性特征，最常见的 3 级及以上 TRAE 为高血压、蛋白尿和贫血。

　　索凡替尼在美上市阶段性受挫，预计 2023 年于日本提交上市申请。索凡替尼在 2019 年获得 FDA 授予胰腺 NET 的孤儿药资格，2020 年获得快速通道资格，但由于仅有中国 SANET 研究数据，该产品在美国首次寻求上市阶段性受挫。2021 年 4 月 FDA 的完整回复函要求公司补充欧美患者临床数据，未对国内临床研究的安全性或有效性提出质疑，公司正在与美国和欧洲监管机构就进一步计划进行讨论。同时公司于 2021 年 9 月在日本启动一项桥接研究，目前已经进入研究的第二部分，公司计划在 2023 年公布临床数据并与日本监管机构就日本上市展开讨论。

　　6 款产品覆盖几乎所有血液瘤，治疗药物市场空间广阔。公司建立了丰富的血液肿瘤管线，安迪利塞、索乐匹尼布、HMPL-760、他泽司他、HMPL-306 和 HMPL-A83 六个产品覆盖淋巴瘤、骨髓瘤和白血病几乎所有血液肿瘤亚型。根据 Globocan 2020 统计数据，全球每年新发血液瘤患者人数近 128 万，其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者数 54.43 万（公司演示材料显示较为常见的弥漫大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤占比分别约为 12.8%、6.2%、2.6%），霍奇金淋巴瘤患者人数约为 8.31 万，骨髓瘤患者 17.64 万，白血病患者 47.45 万；2020 年国内 NHL、霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤和白血病新增患者人数分别为 9.28 万、0.68 万、2.11 万、8.54 万。由于血液瘤进展相对缓慢，患者用药时间较长，治疗药物市场空间广阔。

　　安迪利塞、索乐匹尼布有望在2023年提交上市申请

　　PI3Kδ 和 Syk 选择性抑制剂治疗血液肿瘤临床证据充足。安迪利塞（HMPL-689）为一款 PI3Kδ 选择性抑制剂，PI3Kδ 参与 B 细胞中 BCR 的信号传导，通过控制丝氨酸/苏氨酸寂灭 AKT 等多种信号调节细胞增殖、凋亡等关键生长进程，充分的临床证据已证实 PI3Kδ 在预防、治疗血液癌、自身免疫疾病等治疗领域的重要作用。索乐匹尼布（HMPL-523）是公司开发的一款 Syk 抑制剂，Syk 是一种酪氨酸激酶，被认为是 B 细胞信号通路中 PI3Kδ 及 BTK 上游的关键调控因子，具有治疗免疫疾病和血液肿瘤的潜力。公司两款产品分别对 PI3Kδ 和 Syk 具有高度选择性，毒性风险较低，利于患者长期用药或用作联合疗法。

　　FL 和 MZL 患者接受安迪利塞治疗获益，安全性优势显著。安迪利塞在国内开展的 Ib 期临床显示出对于多种淋巴瘤的治疗效果，76 名疗效可评估患者的总体 CBR 为 76%， ORR 为 54%，CR 为 12%；其中针对滤泡性淋巴瘤（FL）患者的 CBR、ORR 和 CR 分别为 91%、82%和 36%，在国内被纳入突破性治疗药物品种；针对边缘区淋巴瘤（MZL）患者的 CBR 和 ORR 分别为 100%和 50%。同时安迪利塞相对于同类药物安全性优势显著。目前安迪利塞在国内的注册临床启动，FL IIb 期临床全部患者入组已完成。公司也在全球范围内扩大研究规模积累临床数据，探索与已获批及创新药物联合疗法的机会。

　　索乐匹尼布用于 ITP 治疗的 III 期临床完成患者入组。免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫疾病，根据公司招股书统计，2020 年中国 ITP 患者人数为 21.06 万，预计到 2030 年将增加到 23.07 万。索乐匹尼布用于 ITP 治疗的 III 期注册临床研究（ESLIM-01）已经于 2022 年 12 月完成患者招募，公司在全球范围内针对 9 种惰性 NHL 进行剂量拓展，慢性 ITP 的美国/欧洲 I 期研究正在后期计划中。公司在国内完成的 I/II 期临床研究中，患者接受每日一次 300 mg 索乐匹尼布治疗后总应答率为 80%，持续应答率为 40%，在经治水平较高的患者中依然显示出强有力的疗效。凭借亮眼的早期临床结果，索乐匹尼布被 CDE 纳入突破性治疗药物品种。

　　国内两款 PI3Kδ 抑制剂上市，血液瘤治疗领域竞争激烈。两款 PI3Kδ 抑制剂于 2022 年在国内获批上市用于治疗滤泡性淋巴瘤，分别为恒瑞医药和石药集团的林普利塞及度维利塞；FDA 共批准四款 PI3Kδ 抑制剂，其中厄布利塞在 2021 年上市后因毒性问题撤市。此外，Incyte 与信达生物合作的帕萨利司及拜耳的库潘尼西在国内的上市申请已经递交，拟用于治疗骨髓纤维化和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。正大天晴、圣和药业、百济神州、征祥医药及公司的安迪利塞均在推进 II 期临床，国内市场血液瘤治疗领域竞争较为激烈。

　　全球仅一款 Syk 抑制剂获批，索乐匹尼布国内研发进度领先。FDA 迄今只批准了一款 Syk 抑制剂福坦替尼，其用于 ITP 治疗的应答率为 44%，持续应答率为 25%。国内方面索乐匹尼布研发进展领先，目前正在开展用于 ITP 的 III 期临床和自身免疫溶血性贫血（wAIHA）的 II/III 期临床，早期临床数据相比福坦替尼有大幅提升（ITP 患者应答率和持续应答率分别为 80%、40%）；欧康维视、石药集团及正大天晴等国内药企在研产品处于 II 期或 I 期研究阶段。目前公司在国内和海外地区同步推进多项临床研究探索安迪利塞用于多种血液瘤索乐匹尼布用于 ITP 和 wAIHA 的治疗潜力，预计在年内会有注册临床数据读出并提交上市申请，两款产品落地在即。

　　他泽司他：通过桥接研究寻求快速审批，有望开启国内治疗药物新篇章

　　FDA 批准用于治疗上皮样肉瘤及滤泡性淋巴瘤，海南先行区开始临床应用。达唯珂（他泽司他，Tazverik）是由美国 Epizyme 公司研发的一款 EZH2（Zeste 基因增强子同源物 2）抑制剂，2020 年获得 FDA 批准用于治疗上皮样肉瘤及 FL。2021 年和黄医药与 Epizyme 展开合作，获得他泽司他大中华区（包括港澳台）开发和商业化权益。2022 年他泽司他作为临床急需进口药品在海南先行区率先展开临床应用。公司拟通过桥接研究寻求国内加速审批，拟单药用于复发/难治性 FL 三线以上治疗，首例患者已于 2022 年 7 月入组。此外公司将主导他泽司他与 R2 方案（瑞复美、利妥昔单抗）联合治疗 FL 的全球 Ib/III 期临床研究（SYMPHONY-1）中国部分。

　　他泽司他靶向 EZH2，基于表观遗传学机制发挥抗肿瘤作用。癌症的发生不仅与基因的变异密切相关，也会受到表观遗传学机制的影响，例如 DNA 甲基化、基因组印记、基因沉默等。EZH2 是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸残基（H3K27）甲基化控制基因表达并调节细胞的正常生理功能。EZH2 过表达会导致相关基因表达过度沉默，引起干细胞多向分化潜能障碍和肿瘤发生，研究发现在滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等多种癌症中存在 EZH2 高表达现象。他泽司他通过抑制过度活跃的 EZH2 功能调控细胞周期和终末分化基因的转录，从而抑制肿瘤细胞增殖。

　　上皮样肉瘤缺少有效药物，他泽司他提供治疗新选择。上皮样肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，根治性切除术为主要治疗方式，但非常容易发生局部复发和远处转移，有效的治疗药物选择十分有限。他泽司他获批上皮样肉瘤治疗是依据一项国际多中心 II 期单臂临床试验，Epizyme 公布的临床结果显示，接受他泽司他治疗的 62 名转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者 ORR 为 15%，DCR 为 26%，mPFS 为 82.4 周。其中在初次治疗的上皮样肉瘤患者中，ORR 为 25%，DCR 为 42%；复发/难治性患者中 DCR 为 16%。

　　EZH2 突变 FL 患者获益显著，他泽司他获得 NCCN 及 CSCO 指南推荐。滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种亚型，占所有 NHL 患者约 20%，是 B 细胞淋巴瘤中较为常见的类型。他泽司他用于EZH2野生型FL患者治疗的ORR为34%（18/53），其中 CR 为 4%，PR 为 30%；用于 EZH2 突变患者 ORR 为 69%，其中 CR 为 12%，PR 为 57%，EZH2 突变患者获益更加明显。凭借显著的治疗效果和安全性特征，他泽司他于 2021 年被纳入美国 NCCN 指南，用于治疗特定的上皮样肉瘤及滤泡性淋巴瘤。2021 版 CSCO 指南中也纳入他泽司他用于上皮样肉瘤二线治疗，为临床应用提供依据和参考。

　　全球两款 EZH2 抑制剂获批，国内他泽司他研发进度领先。目前全球共有 2 款 EZH2 抑制剂获批，分别为他泽司他、第一三共开发的 EZH1/2 双重抑制剂 Ezharmia （valemetostat）。除他泽司他外，国内有 4 款在研的 EZH2 抑制剂均处于临床阶段，恒瑞医药开发的 EZH2 抑制剂 SHR2554、信诺维自主研发的 XNW5004、海和药物开发的 EZH1/2 抑制剂 HH2853 均正在开展 II 期临床研究，辉瑞的候选分子 PF-06821497 在国内获批临床。

　　（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）

　　精选报告来源：【未来智库】

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