婴儿期第一年未感染呼吸道合胞病毒，则5岁时患哮喘的风险更低

时间：2023-05-02

　　呼吸道合胞病毒（RSV）感染是婴儿患病和死亡的一大原因[1]。2022年的一项出生队列研究估计，足月健康婴儿中约有14%经历过RSV感染和治疗，有1.8%在出生后一年内曾因RSV感染入院[2]。2015年一项研究发现，1岁以内的婴儿中约有10%的RSV感染表现为无症状，这意味着RSV的总发病率较高[3]。有证据表明，复发性喘息和儿童哮喘与RSV导致的细支气管炎相关[4,5]。迄今为止，旨在研究抗RSV单克隆抗体能否降低儿童哮喘风险的临床试验尚未得到一致的结果[6-8]。目前仍不明确RSV感染在何种程度上会增加儿童时期哮喘风险，共同遗传易感性和环境风险因素又在何种程度上会增加部分儿童发生RSV严重感染或罹患哮喘的风险。

　　《柳叶刀》（The Lancet）最新发表Christian Rosas-Salazar及其同事的研究[9]，首次从随机暴露的角度来研究RSV。RSV暴露后婴儿对肺部感染与哮喘的易感性（INSPIRE）研究是一项基于人群的大规模前瞻性队列研究，在美国田纳西州中部的足月健康婴儿中开展。总计有1946名2012年或2013年6月至12月出生的儿童被纳入研究，其中926名（48%）为女婴，1020名（52%）为男婴，其中，1267名（65%）为非西班牙裔白人，343名（18%）为非西班牙裔黑人，170名（9%）为西班牙裔人。RSV监测在儿童出生后的首个RSV流行季节期间进行，复发性喘息与哮喘的相关信息在儿童满5岁前每年都进行收集。既往研究都将RSV暴露限制在有下呼吸道疾病的儿童中，因而将轻度感染RSV的儿童错误地归在了未暴露组。

　　此外，既往研究的暴露组倾向于选择对严重RSV疾病（和儿童哮喘）有易感性的儿童，这可能会引进偏倚。本研究提供了一种巧妙的解决方式，通过主动与被动监测与RSV流行季节后进行血清检测相结合的方式，确保所有的RSV感染都被捕获。Rosas-Salazar及其同事发现，婴儿期没有RSV感染证据的儿童5岁时哮喘患病率（587名中有91名[16%]）低于婴儿期感染过RSV的儿童（670名中有139名[21%]，P=0.016）。在有呼吸系统症状的儿童中，症状严重度得分和5岁时哮喘风险呈现出剂量反应关系（校正OR 1.24，95%CI 1.05-1.45，P=0.009）。这些发现可以支持RSV感染和儿童哮喘间的关系，但不能很好地证明婴儿期RSV感染和复发性喘息的关系，因为后者的关联性在儿童3岁后就不再显著。

　　作者估计，5岁时的儿童哮喘约有15%可以通过避免婴儿期感染RSV而得到预防。可预防的比例之所以较大，是因为RSV的感染率本身较高（54%），这一感染率符合预期范围。需要注意的是，本研究仅基于2012年或2013年6月至12月招募的儿童，而年幼的婴儿（6月龄以内）比年长的婴儿有更大风险罹患严重RSV疾病[2]。如果月龄更大、RSV症状更轻的无RSV接触史儿童被纳入研究中，可预防的比例可能会降低。

　　Rosas-Salazar及其同事讨论了采用正确的方法来研究暴露与结局关系的重要性。选择合适的暴露（RSV感染）和结局（哮喘）定义并不容易，方法上的缺陷可能可以解释过往研究结果的不一致。虽然作者成功设计了一个适于评估RSV感染和哮喘关联的队列，但观察性研究仍然可能有偏倚。目前已经有其他采用观察性研究揭示关联关系的统计方法，例如中介分析，或在队列研究对象中重抽样以创建随机化条件等[10,11]。不过，在临床试验不可行或不符合伦理时，这些方法是公认最好的解决方案。规模足够大的疗效试验，如能证明预防RSV感染（接种免疫或母婴免疫）可以导致儿童哮喘发病率的降低，将是这一因果关系最有力的证据[12]。因此，我们强烈支持作者的呼吁，RSV临床疗效试验中应纳入哮喘终点指标。如果这些策略能展现出对儿童哮喘的疗效，它们也会带来更大的公共卫生意义[12]。

　　要将哮喘作为临床终点纳入研究，其中存在着多重挑战。首先，由于作为客观哮喘评估参数的肺功能测试在年幼儿童并不可靠，因此哮喘很难在6岁以下儿童中诊断。因此，这样的试验需要很长时间才能完成。其次，这类研究在确诊哮喘以前必须维持盲态，这可能会引起伦理争议。不过，在分析主要结局指标（在此为严重RSV感染）后也有办法保持研究双盲。其三，长期随访需要大量资源，很难说公司在缺乏公众支持的情况下是否会愿意付出如此大的投入。

　　总之，Rosas-Salazar及其同事为RSV感染和儿童哮喘关系的研究指明了一条道路，可以绕开方法论上的缺陷。其研究结果表明，在出生后首次RSV流行季节中未显示出感染证据的儿童，在5岁时患哮喘的风险更低。但在随访充分的大规模RSV预防性临床试验确证RSV感染和哮喘发生的因果关系以前，我们仍然需要保持谨慎。END

　　作者介绍与声明

　　Marie-No?lle Billard, *Louis J Bont

　　l.bont@umcutrecht.nl

　　Department of Pediatric Infectious Diseases and Immunology, Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht, Utrecht 3584 EA, Netherlands (M-NB, LJB); ReSViNET Foundation, Julius Clinical, Zeist, Netherlands (LJB)

　　LJB has regular interaction with pharmaceutical and other industrial partners and has not received personal fees or other personal benefits; the University Medical Center Utrecht has received funding for investigator-initiated studies from AbbVie, MedImmune, AstraZeneca, Sanofi, Janssen, Pfizer, MSD, and MeMed Diagnostics; major funding for the RSV GOLD study from the Bill & Melinda Gates Foundation; major funding as part of the public–private partnership IMI-funded RESCEU and PROMISE projects with partners GSK, Novavax, Janssen, AstraZeneca, Pfizer, and Sanofi; major funding by Julius Clinical for participating in clinical studies sponsored by MedImmune and Pfizer; and funding for consultation and invited lectures by AbbVie, MedImmune, Ablynx, Bavaria Nordic, MabXience, GSK, Novavax, Pfizer, Moderna, Astrazeneca, MSD, Sanofi, Genzyme, and Janssen. LJB is the founding Chair of the ReSViNET Foundation. M-NB declares no competing interests.

　　参考资料

　　[1]. Jha A, Jarvis H, Fraser C, Openshaw PJ. Respiratory syncytial virus. In: Hui DS, Rossi GA, Johnston SL, eds. SARS, MERS and other viral lung infections. Sheffield, UK: European Respiratory Society, 2016.

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　　[9]. Rosas-Salazar C, Chirkova T, Gebretsadik T, et al. Respiratory syncytial virus infection during infancy and asthma during childhood in the USA (INSPIRE): a population-based, prospective birth cohort study. Lancet 2023; published online April 19. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00811-5.

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