五邑大学彭金宝课题组Chem. Sci.：钯催化炔烃的分子内不对称氢环丙基化反应

　　

　　

　　导语

　　环丙烷结构是许多具有生理活性物质的重要组成部分，且由于其具有特殊的刚性结构和化学键的性质，也是有机合成的重要中间体，不对称结构更是对合成化学有着重要意义。在过去的几十年中，环丙烷并γ-内酰胺的合成得到了广泛的研究，主要的合成方法包括二氢吡咯化合物的Simmons-Smith反应、二氢吡咯与金属卡宾的直接环丙烷化反应。然而，通过碳氢活化策略合成环丙烷并γ-内酰胺的反应却鲜有报道。近期，五邑大学彭金宝课题组通过钯催化的环丙基炔酰胺的对映选择性氢环丙基化反应实现了环丙烷并γ-内酰胺的合成。以良好至优异的产率和良好至优异的对映选择性制备了一系列具有合成价值的环丙基并γ-内酰胺类化合物。相关成果在线发表于Chem. Sci.（图1d）（DOI: 10.1039/D3SC02168H）。

　　

　　图1. 过渡金属催化的氢环丙基化反应（来源：Chem. Sci.)

　　前沿科研成果

　　钯催化炔烃分子内不对称氢环丙基化反应

　　作者首先以N-环丙基-3-苯基丙酰胺1a为原料对反应条件进行了优化，在初步筛选了包括催化剂、配体、温度和溶剂在内的反应条件后，在100℃下甲苯中用Pd(OAc)2/DPPF催化剂体系可以进行预期的反应，并以52%的产率产生环丙烷稠合的γ-内酰胺2a（表1，Entry 1）。当使用双齿膦配体DPPP作为配体时，以95%的优异产率获得2a（表1，Entry 5）。大咬合角配体如DPEphos和Xantphos的效果较差（表1，Entry 6-7）。最终，发现在甲苯中使用Pd(OAc)2/BuPAd2的催化剂体系可以以96%的产率获得rac-2a（表1，Entry 10）。

　　

　　表1：反应条件的优化（来源：Chem. Sci.）

　　为了考察该合成方法的底物适用范围，在优化的反应条件下，用一系列取代的N-环丙基-3-苯基丙酰胺反应，如图2所示。苯环上有各种供电子基团（2b-2g）、吸电子基团（2h-2j）取代的N-环丙基-3-苯基丙酰胺在该反应中也能被兼容。并且，对甲苯磺酰基上具有一系列取代的N-环丙基-3-苯基丙酰胺也是可以耐受的（2k-2o），环丙基上具有酯基的N-环丙基-3-苯基丙酰胺也能参与反应（2p-2r）。值得注意的是，该反应具有优异的立体选择性，获得的产物为Z式构型。产物的相对构型由2f的X射线晶体学分析确定。

　　

　　

　　图2. 底物拓展范围（来源：Chem. Sci.）

　　随后，作者又进一步考察了手性的底物范围（图3）。通过一系列手性配体的筛选，作者发现亚磷酰胺类配体能提供一个良好的对映选择性，最终确定L12为最优配体。一系列具有各种取代基（2a-2m）的N-环丙基-3-苯基丙酰胺，都能以良好的产率、中等至良好的对映选择性生成相应的产物。此外，环丙烷上具有甲酯基的底物在手性配体在L7的作用下也能以良好的产率、优异的对映选择性下获得一系列取代的产物。

　　

　　

　　图3. 手性底物拓展范围（来源：Chem. Sci.）

　　最后，基于实验结果及查阅相关文献，作者提出了一种可能的反应机理（图4）。最初，1a的炔烃键与原位产生的Pd(0)的氧化加成产生Pd(II)-络合物B。然后，环丙基的C-H键的分子内配体交换，然后进行氢转移，通过C的中间体形成环钯络合物D。最后，中间体D的还原消除释放出所需的产物2a，同时为下一个催化循环再生Pd(0)。

　　

　　图4. 机理（来源：Chem. Sci.）

　　总结：

　　作者通过C(sp3)-H活化开发了钯催化的炔烃分子内不对称氢环丙基化反应，用于合成环丙烷并γ-内酰胺结构。文中所报道的策略具有良好的选择性和100%原子经济性。从廉价易得的底物制备了一系列环丙烷并γ-内酰胺，产率高，对映选择性好。

　　研究工作实验部分由五邑大学研究生林晗泽和齐壮共同完成，研究工作得到了国家自然科学基金委、广东省教育厅和五邑大学的基金资助。

　　课题组简介

　　

　　彭金宝教授课题组成立于2019年，主要从事过渡金属催化的官能团化反应、廉价金属催化的重排和偶联反应及具有生物活性的药物分子及天然产物的合成的研究。课题组目前有研究生11名。

　　教授简介

　　

　　彭金宝，博士，五邑大学生物科技与大健康学院教授；2014年博士毕业于兰州大学化学化工学院，师从中国科学院院士涂永强教授；2014年至2015年在加拿大女王大学化学系进行博士后研究工作；2016年至2019年在浙江理工大学理学院化学系进行教学研究工作；2019年4月进入五邑大学生物科技与大健康学院工作；2019年获聘广东省高等学校珠江学者岗位青年学者；主要从事过渡金属催化的官能团化反应、廉价金属催化的重排和偶联反应以及具有生物活性的药物分子及天然产物的合成的研究，以第一作者或通讯作者在Chem. Rev.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、Chem. Sci.、ACS Catal.、Org. Lett.等期刊发表论文50篇。

　　邀稿

　　今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

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