KEYNOTE-158研究：帕博利珠单抗治疗MSI-H／dMMR晚期实体瘤的结果
帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR晚期实体瘤中的应用：II期KEYNOTE-158研究结果更新（ESMO 2022，Poster 113P）
研究背景和目的：
DNA错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤具有微卫星高度不稳定性（MSI-H）和频繁的体细胞突变，使这些肿瘤具有免疫原性1,2。基于多队列KEYNOTE-158试验（n=233）的前期数据3，美国食品与药物管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于治疗既往治疗进展的不可切除或转移性MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者，中位随访时间为13.4个月。此次数据分析纳入了373例MSI-H/dMMR的实体肿瘤患者，中位随访53.7个月，评估帕博利珠单抗的疗效和安全性4。
研究方法：
KEYNOTE-158（NCT02628067）是一项非随机、II期、开放性研究，纳入年龄≥18岁、既往接受过MSI-H/dMMR非结直肠癌（CRC，队列A~K）治疗的患者通过免疫组织化学（IHC）或聚合酶链式反应（PCR）评估MSI-H/dMMR状态。队列K为基于当地分析的MSI-H/dMMR非CRC患者，队列A~J是由中央实验室回顾性确定MSI-H/dMMR状态的罕见肿瘤。符合条件的患者接受200 mg帕博利珠单抗Q3W治疗至35个周期，直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者/研究者退出。主要研究终点是独立评审委员会（IRC）基于RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要研究终点为持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果：
初诊时为MSI-H的肿瘤类型及比例
SCLC：小细胞肺癌。括号内的数字表示每种肿瘤类型的患者人数。a其他（合并）包括≤3名患者的肿瘤类型：肛门；头颈部鳞癌；鼻咽；腹膜后；睾丸；阴道；外阴；阑尾腺癌，未指明；肝细胞癌；不明原因的癌。
纳入人群基线特征和人口统计学情况
客观缓解率为33.8%，获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）患者的比例分别为10.7%和23.1%，疾病控制率为51.5%。
中位DOR为63.2个月；中位PFS为4.0个月，1年和2年无进展生存率分别为35.1%和25.0%；mOS为19.8个月，1年和2年总生存率分别58.6%和39.2%。
安全性：任意等级不良事件发生率为68%，3~4级的发生率为13%，瘙痒、疲劳、腹泻、关节痛为主要的不良事件。免疫介导相关不良事件发生率为22%，主要为甲状腺功能减退症。
a. 3名患者死于肺炎、心肌炎或吉兰-巴雷综合征
研究结论：
在MSI-H或dMMR的肿瘤患者中，无论肿瘤类型，帕博利珠单抗继续显示出强有力的抗肿瘤活性，且产生有临床意义的持久应答。中位DOR为63.2个月；69.4%的患者在≥36个月后仍有应答，安全性与前期数据中观察到的一致。
帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR子宫内膜癌：KEYNOTE-158研究长期随访结果（ESMO 2022，Poster 台湾剧 546P）
研究背景：
KEYNOTE-158研究的队列D和K中纳入既往接受过治疗的MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者，既往已经报道了MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者的结果5，ORR为48%（95%CI，37%~60%），中位随访时间为42.6个月，DOR未达到（NR；范围，2.9-≥49.7+个月），此次报道了长期随访疗效和安全性结果6。
研究结论：
患者基线特征：从首次给药到数据截止（2022.01.12）的中位时间为54.5（14.7~71.4）个月，截至数据截止，22例患者（23%）完成治疗，67例患者（71%）停止治疗，5名患者（5%）仍在接受帕博利珠单抗治疗。
ORR评估结果：在所有患者中，ORR为50%，获得CR和PR患者的比例分别为16%和34%。
a: 百分比基于亚组患者数量计算
大部分患者靶病灶直径较基线有缩减。
中位DOR为63.2个月，1年、2年、3年和4年的持续缓解率分别为87%、71%、66%和66%。
中位PFS为13.1个月，1年、2年、3年和4年的无进展生存率分别为50%、41%、37%和37%。
中位OS为65.4个月；1年、2年、3年和4年的总生存率分别为70%、64%、59%和59%。
研究结论：
最新更新结果继续证明帕博利珠单抗在经既往系统治疗后进展、无法行根治性手术或放疗的MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者中具有强有力和持续的抗肿瘤活性，生存结果令人鼓舞，预估有59%患者在4年时仍生存。且毒性可控，并与既往关于帕博利珠单抗单药治疗的报告一致。结果支持使用帕博利珠单抗单药治疗经治MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌。
专家评述
dMMR肿瘤被发现存在于CRC（15%~20%）和子宫内膜癌（25%~30%）等多种人类实体瘤。基因组不稳定性为其分子遗传学特征，表现为MSI-H和频发体细胞突变。因此，dMMR/MSI-H肿瘤可以产生肿瘤新生抗原、诱导T淋巴细胞浸润，理论上很有可能从帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂的治疗中获益。KEYNOTE-177和KEYNOTE-158是III期、开放标签的国际多中心临床试验，用于评估帕博利珠单抗治疗dMMR/MSI-H实体瘤疗效、安全性和耐受性。两项研究均发现帕博利珠单抗治疗dMMR/MSI-H实体瘤疗效稳定，患者耐受性好，毒副作用比较少见。KEYNOTE-177是一项关于未经治疗的dMMR/MSI-H CRC（IV期）一线治疗的随机临床试验，307例患者按1：1的比例进行帕博利珠单抗或常规化疗，前者无进展生存率明显好于后者 [N Engl J Med，2020；Lancet Oncol, 2021；Lancet Oncol，2022]。KEYNOTE-158为非随机临床试验，以不可切除或发生转移的dMMR/MSI-H非CRC实体瘤为研究对象。在前期报道中，233例患者的ORR为34.3%、中位PFS为4.1个月、中位OS为23.5个月[J Clin Oncol. 2020]。帕博利珠单抗也因此被美国FDA批准用于既往治疗进展的不可切除或转移性MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者。
KEYNOTE-158临床试验的后续研究纳入了更多病例，依然发现帕博利珠单抗可为晚期dMMR/MSI-H非CRC实体瘤患者提供持久的肿瘤反应[J Clin Oncol，2022；Lancet Oncol, 2021；Lancet Oncol，2022]。此次ESMO会议上有两项关于KEYNOTE-158临床试验的更新[ESMO 113P；ESMO 546P]，再次证实了帕博利珠单抗在dMMR/ MSI-H子宫内膜癌等非CRC实体瘤中的疗效、安全性和耐受性。来自意大利Siena大学医院的Michele Maio教授等报道了接受帕博利珠单抗治疗的373名患者，中位随访时间53.7个月，发现ORR为33.8%、三年PFS和OS分别为25%和39.2%。美国俄亥俄州立大学Wexner医学中心的David M O"Malley博士则重点关注了KEYNOTE-158临床试验中的94名dMMR/MSI-H子宫内膜癌患者，发现帕博利珠单抗治疗ORR为50%，其中CR 16%、PR 36%；第1年和4年病灶缩小率、OS及PFS分别为87%和66%、66%和59%以及50%和37%。
就上述KEYNOTE-158临床试验结果看来，帕博利珠单抗在dMMR/MSI-H非CRC实体瘤中的疗效、安全性和耐受性值得期待。但对于该临床试验，笔者认为，目前需要关注以下几个方面的问题：1）除外子宫内膜癌，其它MSI-H/dMMR实体瘤病例总体数量较少，因此，对于这些肿瘤，只有在对更多病例进行长期临床观察，才能对帕博利珠单抗的疗效和安全性作出评估；2）对于dMMR/MSI-H子宫内膜癌，约50%的病例未能从帕博利珠单抗治疗中获益，因此，如何精准筛选获益人群是一个亟需解决的问题，检测MMR基因突变、hMLH1启动子甲基化、肿瘤突变负荷、PD-L1蛋白表达等也许有助于子宫内膜癌的精准免疫治疗；3）为进一步提高疗效，在毒副作用可耐受的前提下，帕博利珠单抗将来也许可以联合化疗、放疗、抗血管生成等其它治疗开展临床试验；4）KEYNOTE-158包含了两组病例，D组通过PCR回顾性评估MSI-H状态，K组通过PCR和/或IHC染色前瞻性评估dMMR/MSI-H状态。PCR、免疫组织化学染色在评估dMMR/MSI-H状态时的不一致率约为5%，而IHC染色在评估MMR（特别是hMLH1）蛋白异质性染色（即局灶表达丢失）在病理医生之间的一致性也相对不高。微卫星位点和检测方法对MSI-H检测结果会产生一定影响，从而影响患者的入组，这一点也值得关注。
专家简历
吕炳建 教授
浙江大学医学院附属妇产科医院
医学博士，副主任医师/副研究员，硕士研究生导师
中国研究型医院协会妇产科分会、浙江省医学会病理学分会、浙江省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会等10余个学术团体委员
发表论文100余篇，其中SCI收录90余篇（第一作者/通讯作者40余篇）。参编国家卫健委规划研究生教材病理学等专著5部。主持国家自然科学基金面上项目2项。获浙江省科学技术进步奖一等奖两项（主要成员）。10余本SCI收录期刊特约审稿人。
感谢浙江大学医学院附属妇产科医院王溯医师支持！