【科技前沿】谢晓亮／王祥喜／曹云龙等揭示BA.2.75突变株感染性与免疫逃逸能力
新冠病毒变异株德尔塔等曾引起全球世界范围的流行和恐慌，但新冠疫苗仍能有效地预防这些突变株。然而，2021年底奥密克戎变体的出现使得新冠疫苗的预防效力大打折扣，特别是奥密克戎的亚型株，譬如最近的全球流行株BA.4/BA.5。随着新冠病毒的不断进化，BA.2.75亚型株也于2022年7月首先在印度出现。与早期的BA.2亚型株相比，BA.2.75有K147E、W152R、F157L、I210V、G257S、D339H、G446S、N460K和R493Q等9个关键S蛋白突变。这些突变，特别是受体结合域（RBD）的突变，立即引起了科学家们对BA.2.75毒株免疫逃逸能力的关注，新冠病毒BA.2.75变种会成为新的主流吗?
近日，中国科学院生物物理所王祥喜课题组联合北京大学--昌平实验室谢晓亮/曹云龙团队在Cell Host & Microbe杂志上在线发表了名为Characterizations of enhanced infectivity and antibody evasion of Omicron BA.2.75的论文，同期（9月28日），美国俄亥俄州立大学华裔病毒学家刘善虑教授团队也在Cell Host & Microbe杂志上在线发表了名为Evasion of Neutralizing Antibody Responses by the SARS-CoV-2 BA.2.75 Variant，两篇论文相互佐证，结论基本一致，引发高度专注。
他们发现，BA.2.75比BA.2.12.1对BA.1及BA.2突破感染者的血浆具有更强的中和作用，但比BA.4/BA.5弱。然而，Delta突破感染者的小人群血浆样本中，BA.2.75似乎比BA.4/BA.5更具有更强的免疫逃逸作用，这可能可以解释BA.2.75相对于BA.4/BA.5在印度的增长优势。在联合团队之前的研究中表明，BA.5对BA.1以及BA.2突破感染者血浆的逃逸能力更为强大，这也使得BA.5成为了世界上主要的流行株【1】，而令人担忧的是，BA.5突破感染的血浆对BA.2.75的中和作用明显弱于BA.5，这也提示着BA.2.75可以代替BA.5引起下一轮的全球大流行。
在联合团队之前的研究中表明，Omicron的一些子变体，如BA.2.12.1、BA.2.13等通过进一步提高对hACE2的亲和力从而在一定程度上增强了其传播能力。为了揭示BA.2.75传播能力增强的原因，团队人员通过SPR实验测定BA.2.75对hACE2的亲和力，他们发现，相对于BA.2（9.4 nM）、BA.5（13.3 nM）等其他变体，BA.2.75对hACE2的亲和力提高了4-6倍（2.2 nM）。与BA.2变体相比，BA.2.75在RBD上有4个氨基酸发生了突变：D339H、G446S、N460K和R493Q。为了进一步探究这四个突变对BA.2.75与hACE2亲和力提升的贡献，团队人员进一步评估了四种氨基酸回复突变对hACE2亲和力的影响。研究表明，只有Q493R的回复突变导致亲和力降低三倍，其他三个位点则没有显著变化。结构比较也表明，R493Q的使得BA.2.75的RBD与ACE2上的K31形成一个额外的氢键，从而增强了结合能力。
除了通过增强与hACE2的亲和力从而提高传播能力，病毒还可以通过调节其在体外的稳定性来进一步调节其入侵宿主细胞的效率。之前的研究中报导，SARS-CoV-2可以通过两种途径入侵宿主细胞：TMPRSS2依赖的细胞融合以及内体途径。TMPRSS2依赖的入胞途径主要在中性的环境下进行，而Omicron则更倾向于在酸性pH下进行的内体入胞途径【2】。团队人员发现，相对于Omicron其它突变株，BA.2.75在中性条件下的稳定性进一步提高，有利于在体外环境下生存；然而BA.2.75在细胞内体环境下（pH 5.5）稳定性明显下降，提高其膜融合的效率。为了进一步探究酸性环境下BA.2.75 S三聚体稳定性下降的原因，研究人员解析了在中性和酸性pH下的BA.2.75的S三聚体蛋白结构，并发现在pH 5.5下，S三聚体显示出明显的构象变化，其RBD以及整个S1部分的稳定性下降，结构更为松散，并且围绕D614G位点产生了明显的NTD-RBD的旋转，这也提示了相比于其他的Omicron变体，BA.2.75可以更加充分地利用低pH环境下的内体入胞途径实现其感染能力的提升。
在之前的研究中，联合团队基于高通量酵母展示的深度突变扫描（DMS）技术对RBD上的抗体表位进行聚将其分为12个不同的抗体表位组以实现对不同突变株感染后产生的抗体谱系进行分析【1】。为了进一步探究BA.2.75的抗体逃逸机制，研究者对一组对BA.2变体有有效的抗体对BA.2.75和BA.5的中和活性进行分析。研究表明，相对于BA.2，在BA.2.75的RBD上出现的额外的D339H、N460K、R493Q和G446S突变使得其能够逃逸某些抗体类型，并且其抗原性与BA.5不同，这也从一定程度上解释了BA.2.75在BA.5突破感染的恢复期血浆中产生了强体液免疫逃逸现象。
在之前的研究中，研究团队从三针科兴疫苗接种者的记忆B细胞中分离出323种单克隆抗体，其中有30%为NTD靶向的抗体【3, 4】。与BA.2相比，BA.2.75除了在RBD上携带了四个突变位点，其NTD上也具有五个突变：K147E、W152R、F157L、I210V和G257S。这也意味着BA.2.75可以逃逸更多的NTD靶向的抗体，假病毒实验的结果也验证了这一结论。研究人员根据38种NTD靶向的抗体的表位将其分为四类：α、β、γ和δ。其中α类抗表位由于频繁突变只具有极其有限的中和广度。BA.2.75所携带的NTD突变主要位于α和β类抗体的表位上，这也引起了对BA.2和BA.5有中和活性的NTD抗体的在BA.2.75中进一步逃逸。对于NTD靶向抗体的研究也对鉴定NTD广谱性抗体具有一定的启示意义。
Omicron变体的快速进化极大地挑战了现有疫苗和治疗方法的有效性，国内对多个团队的研究结果都表明BA.2.75进一步增强了其体液免疫逃逸能力和传播优势，这敦促我们需要密切监测BA.2.75的传播。
原文链接:https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.09.018
参考文献
1. Cao, Y., Yisimayi, A., Jian, F. et al. BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection. Nature 608, 593–602 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y
2. Cui, Zhen, et al. "Structural and functional characterizations of infectivity and immune evasion of SARS-CoV-2 Omicron." Cell 185.5 (2022): 860-871.
3. Cao, Y., Yisimayi, A., Jian, F. et al. BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection. Nature 608, 593–602 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y
4. Wang K#, Jia Z#, Bao L#, Wang L#, Cao L#, Chi H#, Hu Y#, Li Q#, Jiang Y, Zhu Q, Deng Y, Liu P, Wang N, Wang L, Liu M, Li Y, Zhu B, Fan K, Fu W, Yang P, Pei X, Cui Z, Qin L, Ge P, Wu J, Liu S, Chen Y, Huang W, Qin CF*, Wang Y*, Qin C*, Wang X*. Memory B cell repertoire from triple vaccinees against diverse SARS-CoV-2 variants, Nature, 2022, https://doi.org/10.1038/s41586-022- 04466-x
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原标题：《【科技前沿】谢晓亮/王祥喜/曹云龙等揭示BA.2.75突变株感染性与免疫逃逸能力更强》