【讲座】成人隐匿性自身免疫糖尿病：已知与未知

　　文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(4) : 442-445

　　作者：汤晓涵 李霞 周智广

　　单位：中南大学湘雅二医院代谢内分泌科国家代谢性疾病临床医学研究中心糖尿病免疫学教育部重点实验室

　　摘要

　　成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）是一种成年发病的、进展缓慢且具有自身免疫抗体的糖尿病。它具有1型糖尿病和2型糖尿病的部分特征，同时疾病本身在临床表现、免疫学特征、疾病转归等方面也存在一定的异质性。随着对LADA的认识逐渐加深，关于LADA的疾病分类、诊断标准以及治疗原则均有了新的进展和争议。本文将围绕LADA的定义与分类、诊断和治疗三个方面中存在的已知和未知进行阐释。

　　成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）是一种成年起病、诊断初期不需要依赖胰岛素，且具有自身免疫血清学证据的疾病。LADA的发病机制与1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）类似，即胰岛β细胞遭到自身免疫损害，但其起病时的临床表现与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）相似，多表现为起病迟缓，不需依赖胰岛素治疗。鉴于LADA在发病机制和临床表现上的异质性以及新证据的累积，有关LADA的已知和未知在不断更新。我们将从LADA的定义与分类、诊断和治疗三个方面探讨近年来的研究进展以及存在的争议。

　　一、LADA的定义与分类

　　根据其命名，LADA的定义侧重于成人起病、起病隐匿和具有自身免疫证据这三个特征［1, 2］。然而针对其定义，目前仍有争议：（1）成人起病：是否需要限定起病年龄以及年龄截点仍不明确。尽管成人起病与进展缓慢的相关性较强，也有儿童青少年患者进展缓慢的报道［3］。（2）隐匿起病：指起病初期类似T2DM，症状不典型，目前LADA的诊断中将不依赖胰岛素治疗的时间定为6个月，然而此“窗口期”在不同人群中仍存在差异［4］。此外，起病隐匿（侧重起病方式）是否就代表着进展缓慢（侧重疾病进展）尚不确定。（3）自身免疫：除了谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibodies，GADA）外，其他自身免疫标志物对于LADA的诊断价值仍未明确。

　　关于LADA的疾病分类仍不确定，存在争议。2019年世界卫生组织综合考虑临床特征和病因学将LADA作为糖尿病的一种单独的类型，认为LADA是一种混合型糖尿病，不是T1DM的亚型，具有独特的中间（介于T1DM与T2DM之间）临床表型。而2020年美国糖尿病学会的诊断标准侧重于病因学证据，将LADA定义为自身免疫1型糖尿病的一种亚型［5］。

　　LADA的独特表型在遗传学特征、临床特征、代谢特征等方面的研究中得到了证实［6］。在遗传学特征上，T1DM的人类白细胞抗原高危单倍型频率以及T1DM相关非人类白细胞抗原易感基因（如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22以及胰岛素基因的易感基因型频率）从T1DM、LADA到T2DM逐渐降低［7, 8］。在临床特征上，LADA患者的胰岛功能以及衰退速度均介于T1DM患者和T2DM患者之间，并且胰岛自身抗体的数目和滴度能预测其胰岛功能衰退速度［9］。

　　LADA常合并其他自身免疫疾病，最常合并的是自身免疫性甲状腺疾病，在中国LADA患者中，甲状腺球蛋白抗体或甲状腺过氧化物酶抗体任一抗体阳性率为18.9%，与经典T1DM无显著差异，但GADA高滴度LADA患者甲状腺过氧化物酶抗体阳性率显著高于低滴度者［10］。一项澳大利亚的研究发现，甲状腺过氧化物酶抗体阳性率在T1DM、LADA和T2DM患者中逐渐下降，呈连续疾病谱变化［11］。GADA高滴度LADA患者合并其他自身抗体如21羟化酶抗体、组织转谷氨酰胺酶抗体阳性率也高于低滴度者。在代谢特征方面，代谢综合征患病率在T2DM、LADA和T1DM患者中逐渐降低，也呈现连续谱变化［12］。LADA患者合并急性并发症如酮症或酮症酸中毒的比例也介于T1DM和T2DM之间［13］。除此之外，LADA患者的炎性标志物（如成纤维细胞生长因子21、脂联素和可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅱ）的水平在T1DM和T2DM之间也呈现连续疾病谱的变化［14, 15］。这些证据表明，LADA应该被视为一个独立的群体。

　　然而，基因学相关研究的结果支持LADA是T1DM疾病的一种亚型。T1DM的特征基因较T2DM的相关基因更能鉴别出LADA，提示LADA患者的基因与T1DM更相近［16］。研究发现DR9/DR9基因型的频率在LADA和T1DM中相似，均高于正常对照。而人类白细胞抗原-DQ单倍型在LADA中与T2DM不同［17］。T1DM和LADA均与主要组织相容性复合体Ⅱ类基因相关，而只有T1DM与主要组织相容性复合体Ⅰ类基因相关，提示主要组织相容性复合体Ⅰ类基因具有区分LADA和T1DM的潜力。

　　以上对于LADA的分类均有研究证据的支持，提示LADA在疾病机制、临床表现以及免疫学特征方面均具有异质性。

　　二、LADA的诊断

　　LADA的诊断主要依据成年起病、诊断后至少6个月不依赖胰岛素以及胰岛自身抗体阳性，其中胰岛自身抗体阳性是对LADA诊断价值最大的血清学证据。胰岛自身抗体如GADA、胰岛素瘤相关蛋白-2抗体和锌转运体8抗体对于LADA的诊断价值已有研究者进行了深入的探讨，近年来更多研究者开始探讨其他自身抗体对LADA的诊断价值。四次跨膜蛋白7作为四跨膜蛋白家族的成员，是在自身免疫1型糖尿病中最新发现的免疫反应靶点，在LADA患者中也具有重要的诊断价值，四次跨膜蛋白7抗体阳性与多种自身抗体阳性相关，并且能在LADA患者中预测β细胞功能衰退速度［18］。

　　在成人自身免疫糖尿病中表现为阳性的胰岛自身抗体主要是GADA，并且其在发病后能较长时间保持，因此，GADA是目前最常应用于LADA诊断的自身抗体［19］，近年来GADA滴度对LADA患者的影响逐渐得到重视。与GADA低滴度LADA患者相比，高滴度LADA患者具有低年龄、低体重指数、高糖化血红蛋白、低代谢综合征发生率、高其他自身抗体发生率以及高糖尿病人白细胞抗原易感基因型的特点［20］。T细胞转录因子（如FOXP3）在高滴度LADA患者中较低，提示β细胞破坏较严重［21］。同时，GADA滴度在LADA患者中能预测β细胞功能衰竭［22］，高滴度LADA患者胰岛功能衰竭速度快［23］、更容易依赖胰岛素治疗［9］。鉴于GADA滴度与LADA患者的异质性以及恐怖片疾病进展速度密切相关，是否有必要在LADA的诊断标准中纳入GADA滴度值得深入探讨。

　　除了自身抗体外，免疫细胞标志物在LADA患者中也具有潜在的诊断价值。LADA患者具有B细胞亚群的改变，表现为边缘区B细胞比例增加，滤泡B细胞比例下降，产生白细胞介素-10的B细胞比例下降，并且与胰岛功能和血糖相关［24］。LADA患者中性粒细胞数目在T1DM、T2DM之间也呈现疾病谱的表现［25］，外周血单个核细胞增殖反应与胰岛功能有关［26］。除此之外，LADA患者T细胞亚群也具有数目和功能的改变，其调节性T细胞mRNA表达水平较正常对照减少［27］，CD4+T细胞甲基化程度较正常对照增加［28］，Th1/Th2细胞比例失衡［29］。

　　此外，有研究者对其他血清/体液标志物在不同类型糖尿病中的LADA诊断价值进行了评价。多项低度炎性标志物（高敏C反应蛋白、脂联素、可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅱ、白细胞介素-6等）联合模型在不同类型糖尿病中具有潜在的LADA诊断价值（最高曲线下面积为0.83）［14］。无创指标尿C肽/肌酐比值能从T2DM中鉴别出LADA（曲线下面积为0.835）［30］。胰岛素原相关指标在不同类型糖尿病中也具有一定的LADA诊断价值（最高曲线下面积为0.838）［31］。如果这些良好的模型表现在其他大样本量人群能加以验证，或许能应用于临床辅助LADA诊断。

　　三、LADA的治疗策略

　　目前对于LADA的治疗较公认的治疗策略是延长进展至胰岛素依赖阶段的“窗口期”，保护残存胰岛β细胞功能、延缓其衰退速度，早期予以胰岛素治疗，尽量避免使用磺脲类药物。但是在LADA诊断早期何时启动胰岛素治疗暂时没有公认的标准，是否需要在疾病不同的阶段进行个体化治疗仍存在争议［32］。研究发现，LADA患者中空腹C肽和稳态模型胰岛素分泌指数在随访观察中均呈现快速-缓慢下降的双相模式，同时，β细胞功能衰退速度在LADA患者中也呈双相模式，早期下降显著，之后缓慢下降［22］，这提示在疾病早期治疗策略的核心应致力于延长非胰岛素依赖阶段的“窗口期”，减缓β细胞功能下降的速度以及保护甚至恢复胰岛功能。另外，GADA滴度在LADA患者中是β细胞功能衰竭进展的最有力的预测指标，93.8%的GADA低滴度LADA患者在8年随访后仍具有残存胰岛功能（空腹C肽≥200 pmol/L），LADA患者胰岛功能衰退的异质性也为对LADA患者进行个体化治疗提供了可能性。尽管目前认为LADA的治疗仍需早期进行胰岛素治疗，但部分研究发现口服降糖药物在LADA患者中也具有较好的治疗效果。二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀在LADA患者中治疗21个月的效果同胰岛素治疗效果相同［33］。一项1年的随访研究发现，LADA患者在胰岛素之外使用西格列汀较单用胰岛素组能更好保护残余C肽功能［34］。胰高血糖素样肽-1受体激动剂杜拉鲁肽在GADA低滴度LADA患者和T2DM患者中的治疗效果要高于GADA高滴度LADA患者［35］。

　　最新的LADA共识建议根据LADA患者的C肽水平进行个体化治疗。在LADA患者C肽<0.3 0.7="">0.7 nmol/L的患者可依据美国糖尿病协会/欧洲糖尿病协会推荐的T2DM治疗路径进行适当调整，即考虑予以降糖药如二甲双胍、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-1和（或）胰岛素治疗，并且定期复查C肽水平［32］。

　　目前对于LADA的研究在诊断、鉴定、治疗等方面有了更深入的研究，但仍存在一些争议，有待于进一步完善、拓展、验证并应用，相信这将拓宽对于LADA疾病的了解并最终推动LADA精准治疗的发展。

　　参考文献略

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