Nature重磅：Kay M.Tye、张锋、李毓龙等解析大脑如何定向分配不同情绪

　　

　　人有悲欢离合，月有阴晴圆缺！

　　月的“阴晴圆缺”已经被天文学家完全解释清楚，而人“悲欢离合”的情绪分配机制则仍然处于未知状态。大脑是如何根据环境变化处理分配这些不同情绪仍是一个有待解决的热点问题！

　　2022年7月20日，国际顶级期刊Nature在线发表了由美国索尔克生物研究所的Dr. Kay M.Tye团队、博德研究所张锋教授团队、北京大学李毓龙教授合作的题为《Neurotensin orchestrates valence assignment in the amygdala》的研究性文章。文中研究人员探究了神经降压素（Neurotensin, NT）如何调控杏仁侧核神经通路进而调节大脑不同情绪的分配机制。

　　

　　已有研究表明在联想学习的过程中，基底外侧杏仁核(basal lateral amygdala, BLA)的形成与大脑的“积国产剧极（开心）”和“消极（悲伤）”的情绪相关。然而大脑如何在不同环境下调节分配这些情绪仍然是未知的。

　　因此，在这项研究中，研究人员在亚秒（sub-second）的时间长度上研究了行为与大脑情绪分配的机制。

　　

　　Fig. Identification of functional NT sources to the BLA in associative learning.

　　神经降压素 (NT) 13个氨基酸的肽参与大脑：“奖励” 和 “惩罚”的处理过程，并和多巴胺及其他一些递质系统关系密切，在多巴胺回路相关的神经精神类疾病，如精神分裂症、帕金森病及药物滥用的发病过程中起重要作用。研究人员推测神经降压素在基底外侧杏仁核中发挥调节情绪分配的作用。

　　首先，研究人员通过AAV病毒标记了基底外侧杏仁核中的神经降压素神经元细胞群，并观察到内侧膝状体核 (MGN)、海马腹侧下托和腹侧 CA1 (vHPC) 以及丘脑室旁核 (PVT) 具有基底外侧杏仁核投射神经降压素神经元。

　　

　　Fig. Causal manipulations show that PVT-BLA:NT bidirectionally modulate both reward and punishment learning.

　　研究人员进一步使用不同的荧光表达确认了 MGN、vHPC 和 PVT 中的 NT 细胞群（分别表示为 MGN:NT、vHPC:NT 和 PVT:NT）确实将轴突投射到 了BLA中。此外，研究人员使用膜片钳电生理学记录了来自 BLA 神经元的突触电流，证实来自所有三个 NT 群体的轴突通过刺激 BLA 中表达 ChR2 的轴突末端在 BLA 中形成功能性突触。由此表明 BLA 接收来自三个 NT 群体的单突触输入，所有这些群体在 BLA 中共同释放谷氨酸。

　　

　　Fig. Genetically encoded fluorescent sensors reveal enhanced and suppressed NT dynamics in the BLA after reward and punishment learning, respectively.

　　紧接着，研究人员通过CRISPR/Cas9技术（张锋实验室提供）敲除每个上游来源的 NT并不破坏谷氨酸产生。结果发现CRISPR-Cas9 介导的Nts在 PVT 中的条件性敲除（cKO）增强了小鼠积极反应，表明PVT:NT参与了奖励学习分配。

　　然而，通过上述实验，研究人员仍不清楚对BLA的PVT:NT输入如何有助于联想学习。

　　因此，研究人员通过选择性地敲除PVT-BLA投影中的Nts基因和钙成像表明PVT-BLA:NT存在双向介导的情绪分配。

　　

　　Fig. CRISPR-mediated Nts cKO in the PVT to BLA projection attenuates BLA responses to learned valences.

　　接下来，研究人员使用北京大学李毓龙教授团队开发的NT荧光探针GRAB NTS 1.0体内NT的动态释放进行了成像检测。结果表明：当事件不确定时，大脑内NT浓度下降；但当发现到喜欢或厌恶的环境时，大脑会向 BLA发出信号，分别动态增加或降低NT浓度到阈值。

　　再发现了NT动态变化后，研究人员进一步探究了这种动态变化是否对于BLA神经元中的情绪分配是必要的。在对正常和缺失PVT-BLA中Nts的 CRISPR cKO的小鼠的BLA进行了体内电生理记录后，研究人员发现NT动态变化对于放大现有的谷氨酸能信号至关重要，能够在BLA神经元中广泛地形成适当的集合并最大程度地区分正价和负价的表示。

　　

　　Fig. Computational analysis reveals the effect of knocking out NT on BLA population dynamics, encoding of valence, and the behavioural preference for action selection.

　　此外，通过机器学习，研究人员发现PVT-BLA中的Nts-cKO改变了BLA中的价编码原理并且损害了环境驱动的行为活动。

　　最后，研究人员发现不同时间尺度的操作可能会显著影响行为结果。

　　综上所述，这项研究证明了神经降压素参与调节分配大脑在面对不同环境时的积极和消极信号传导，并以剂量依赖性的方式促进主动行为选择，包括开心和悲伤等等。同时，这项研究也再次证明了PVT在大脑情绪分配和行为选择分配中的关键作用。

　　这项研究为开发以神经降压素及其受体作为治疗靶标干预精神疾病（如抑郁、焦虑和成瘾）提供了新的策略。

　　参考文献：

　　1.Li, H., Namburi, P., Olson, J.M. et al. Neurotensin orchestrates valence assignment in the amygdala. Nature (2022).

　　撰文｜安小猪

　　编辑｜小耳朵

　　上万科研人员交流基地，扫码加入“科研交流群”，找到组织，让科研更轻松！