2022 ECE｜张少玲教授：肢端肥大症的合并症管理新进展

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　　肢端肥大症（以下简称“肢大”）是一种起病隐匿却具有严重危害的罕见内分泌疾病，患者可合并心血管疾病、呼吸系统疾病、骨关节病变、代谢紊乱、神经系统疾病、精神疾病、恶性肿瘤等多种并发症，这些症状严重威胁患者的生存质量，并增加患者死亡风险，亟待临床重视。

　　近日，2022年第24届欧洲内分泌学大会（ECE）盛大召开，多位国际领域知名专家分享了肢大相关合并症的诊疗进展，今天我们邀请了中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科垂体肾上腺亚专科主任张少玲教授就肢大合并症的发病率、影响因素及性别差异等进行深入探讨，以期提高大众对肢大患者全身并发症的认知，重视其危害，提升临床诊疗水平，并优化肢大患者的管理。

　　专家介绍

　　

　　张少玲 教授

　　·中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科垂体肾上腺亚专科主任

　　·中华医学会内分泌学会肾上腺学组成员

　　·中国垂体瘤协作组成员

　　·广东省医学会内分泌学会常委

　　·广东省医师学会内分泌代谢专业委员会肾上腺学组副组长

　　·广东省中药学会内分泌专业委员会副主委

　　·中华内分泌代谢杂志的通讯编委

　　·早期较多关注糖尿病和妊娠甲状腺疾病，近年来在继发性高血压和垂体肾上腺疾病方面进行了一些临床和基础的研究, 在肾上腺疾病方面获国家自然基金和广东省自然科学基金资助各2项。

　　生长激素腺瘤的心脏代谢和关节并发症的单中心研究1

　　引言和目的：生长激素长期分泌过多会导致多种合并症，这些合并症很少可逆，且导致功能和生命预后恶化，并损害生活质量。本研究旨在诊断时列出肢大的不同并发症。

　　设计和患者：描述性横断面研究，纳入阿尔及利亚的奥兰大学医院内分泌科随访的81例生长激素腺瘤患者。

　　结果：这些患者性别比，男/女为1.4，81%的病例为垂体大腺瘤，平均诊断年龄40.2±15.5岁，平均就诊时间23.8±31.3个月，平均体重指数（BMI）为26.4±4.9 kg/m2。在诊断时，41%的病例患有高血压，平均病程为4.5±5.9年；31%的病例出现充血性心脏瓣膜病（部分伴有心律失常），50%的病例患有睡眠呼吸暂停综合征，35%的病例患有糖尿病，平均病程为5.2±6.5年，另外15.3%的病例出现糖调节受损，平均病程为2.0±3.1年，28%的病例出现血脂异常，39%的病例出现轴性关节病，和40%的腕管综合征（表1）。

　　表1. 生长激素腺瘤的合并症

　　

　　讨论：本研究结果与文献中的结果相似，高血压为18%-60%，糖尿病和糖尿病前期为19%-56%，血脂异常为33%-47%，睡眠呼吸暂停综合征为20%-80%；因此，必须强调肢大早期诊断和控制激素水平以改善预后的必要性。

　　肢大：一种具有多种复杂并发症的罕见疾病2

　　背景和目的：肢大是一种罕见的具有挑战性的疾病，如果治疗不当，可能导致多种并发症。最常见的并发症是心血管（如高血压、继发性心肌病、心律失常、瓣膜病、心力衰竭）和代谢性疾病（如继发性糖尿病、各种脂代谢改变）。本研究旨在评估肢大患者心血管系统以及糖脂代谢异常的情况的影响。

　　患者和方法：回顾性研究107名过去6年中，收治于罗马尼亚“Sfa?ntulSpiridon”大学附属医院内分泌科，至少接受过一次全面评估的肢大患者。

　　结果：107例患者平均年龄为51.96±12.14岁，其中男性34例(31.78%)，女性73例(68.22%)。107例患者中93例(86.92%)出现心脏代谢并发症。在评估的心血管合并症中，高血压46例(42.99%)，心律失常8例(20%)，心肌病5例(12.5%)，心脏瓣膜病3例(7.5%)，心力衰竭6例(15%)，慢性静脉功能不全2例(5%)，心脏缺血事件11例(27.5%)，卒中2例(5%)，其他心血管疾病3例(7.5%)。糖代谢异常36例(33.64%)：包括2型糖尿病21例(58.33%)，空腹血糖受损6例(16.67%)，糖耐量受损9例(25%)。血脂异常44例(41.12%)，体重指数增加46例(57.01%)。

　　讨论和结论：本研究调查了肢大患者的心血管和代谢变化，包括高血压、2型糖尿病等多种并发症。结果提示：虽然肢大是一种罕见疾病，但可引起多器官的严重并发症，可导致诊断和治疗方法的复杂性，提示需对患者进行个性化、多模式的诊治。

　　专家点评

　　肢大是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌代谢性疾病。肢大病因是体内产生过量的生长激素（GH），其中超过95%是由分泌GH的垂体腺瘤所致。肢大常见的并发症包括心血管、糖脂代谢、呼吸系统、骨和骨关节系统、神经肌肉系统和肿瘤相关并发症等。肢大及其并发症严重影响患者健康、寿命和生活质量，《肢大并发症诊疗共识（2020版）》针对心血管、内分泌、代谢和肿瘤合并症、睡眠呼吸暂停、骨骼和关节疾病的长期随访管理进行了明确推荐，期望通过有效管理肢大患者的合并症，以期进一步降低发病率和死亡率并改善生活质量。

　　肢大治疗前生长激素水平和干预次数可预测MRI骨形态的改变和关节病严重程度3

　　背景和目的：基于影像3D骨骼形态的兴起推动了对骨关节炎(OA)发病机制进一步的理解。OA患者的软骨下骨面积增加，与较高的软骨损失发生率有关。B评分是一种基于MRI成像技术和AI机器学习的、可反映OA严重程度的指标。尽管关节病是肢大患者最常见的发病原因，但仍然是肢大研究不足的领域之一，目前基于现代成像方式的数据有限。

　　材料与方法：来自英国Leeds大学的横断面研究，对60例肢大患者进行双侧膝关节MRI扫描。采用主动外观模型对MRI图像进行自动分割，测量膝关节形态、3D-关节间隙宽度（3DJSW）、软骨厚度、B评分和骨面积。

　　结果：39名肢大患者（65%）的B评分

　　表2. B评分

　　

　　表3. B评分

　　

　　结论：B评分≥2的患者治疗前GH水平较高，且需要更多的治疗干预来管理病症，这表明整体GH过量暴露的程度可影响骨骼形状变化和关节病的严重程度。

　　专家点评

　　肢大相关的骨关节并发症包括关节软骨增厚、骨关节病和椎体骨折，50%~70%的肢大患者并发骨关节病，患病率是正常人群的2倍，常累及肩、膝和髋关节。GH和IGF?1过量分泌使骨转换增加，致松质骨和皮质骨微结构损伤，控制GH水平可以改善骨转换异常，降低患者骨折发生风险。

　　糖尿病对肢大患者发病率和死亡率的影响4

　　背景：糖尿病是心血管发病率和死亡率的重要危险因素，但其对肢大预后的影响尚不清楚。

　　方法：一项全国、观察性、配对队列研究。1987-2020年间，瑞典国家患者登记处、国家糖尿病登记处和药物登记处分别确诊的因垂体腺瘤而患肢大的成人患者和合并2型糖尿病的患者，采用COX回归校正倾向评分的多个混杂因素，评估肢大合并糖尿病的患者（ACRO-DM组）和未合并糖尿病患者（ACRO组）在随访期间的全因死亡率、心血管发病率和死亡率情况。

　　结果：研究纳入786例肢大患者，其中ACRO-DM组254例，ACRO组532例。平均随访时间为9.2年。在基线时，ACRO-DM组和ACRO组: 平均年龄(SD)分别为62.6(11.4)岁和60.0(12.1)岁(P=0.004)，平均病程为6.8(8.1)年和6.0(6.2)年(P=0.098)。合并糖尿病患者的平均收入和教育水平较低，而既往心血管疾病的发病率较高（61% vs 37%，P

　　

　　图1. ACRO-DM组和ACRO组的总死亡率、心血管发病率和死亡率的风险比

　　

　　图2. Kaplan-Meier分析ACRO-DM组和ACRO组的总死亡率

　　结论：合并糖尿病可增加肢大患者的总死亡率和心血管死亡率，以及心血管疾病风险。该全新的研究结论提示：预防肢大患者糖尿病的发生、积极治疗糖尿病可能可以提高肢大患者的生存率。

　　专家点评

　　GH过量分泌导致胰岛素抵抗，病程较长者可发生胰岛素分泌不足，从而引起糖代谢异常。糖代谢异常是肢大最常见的代谢并发症，20%~56%的患者合并糖尿病，16%~46%合并糖耐量异常。该研究表明肢大患者合并糖尿病与心血管疾病风险增加有关，也与总体死亡率和心血管死亡率过高有关。呼吁临床上应对所有初诊断的肢大患者进行糖代谢状态评估，如果空腹血糖正常，需行OGTT；已诊断糖尿病的患者，应积极治疗，并监测血糖、糖化血红蛋白及糖尿病相关并发症，以期早诊断早治疗。

　　肢大患者的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征：性别重要吗？5

　　背景：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是肢大常见的心血管危险因素。本研究旨在回顾性评估OSAS特征和无创通气适应症的性别差异。

　　方法：对来自欧洲两个中心的39例成人患者[女性（F）16例，男性（M）23例]进行了家庭睡眠呼吸暂停试验（HSAT）或多导睡眠图（PSG）检查。OSA定义为呼吸暂停-低通气指数（AHI）≥5/h，并根据年龄、性别、疾病活动性、肥胖、糖尿病、高血压和夜间持续正压气道治疗（CPAP）进行分析。在所有病例中都考虑了分类变量，除了通气前/后AHI之外，睡眠参数用于根据最新的国际睡眠障碍分类(ICSD-3,2014)(n=33)定义的病例。数据表示为中值（范围）并基于非参数检验进行统计分析。

　　结果：肢大诊断和PSG时的中位年龄分别为48.5岁和52.0岁，25/39例患者(64.1%)患有活动性疾病。36/39例患者(92%)被诊断出OSAS，12/39例患者(30.8%)被诊断为轻度/中度(≥5 AHI

　　表4. 男性与女性肢大患者特征比较

　　

　　所有值均以中位值（范围）表示

　　

　　图3. 按性别划分的OSAS的严重程度

　　

　　图4. 按性别划分的高血压

　　结论：OSAS在肢大中十分常见，尤其在使用ICSD-3标准时，家庭睡眠呼吸暂停试验被推荐为常规筛查。本研究发现高血压是严重OSAS的主要预测因素，而这种情况在男性中更常见。无论OSAS的严重程度如何，CPAP均有效，应该鼓励此类患者使用CPAP。

　　专家点评

　　GH和IGF?1过量分泌刺激患者上颌骨及下颌骨生长、软组织增厚、上呼吸道结构改变，并导致患者出现睡眠呼吸暂停综合征。60%~80%的患者出现睡眠呼吸暂停，尤以男性多见，其中2/3为阻塞性睡眠呼吸暂停。呼吸系统主要通过多导睡眠监测，必要时行血气和肺功能评估。《中国肢端肥大症诊治共识（2021版）》指出，部分患者伴有心脏和呼吸系统的严重并发症，可术前使用SRLs治疗12~24周，降低GH和IGF?1水平，并改善并发症，为手术创造条件。

　　小结

　　肢大作为一种复杂的内分泌代谢疾病，肢大及相关并发症严重影响患者健康、生活质量和寿命。因此，必须强调早期筛查、规范治疗这些相关并发症；同时，并发症的发生和发展源于GH和IGF-1的水平，早期诊断肢大，并采用包括手术、药物等手段使得激素水平控制在正常范围，是治疗肢大患者的关键所在。

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　　参考文献：

　　1.Khadra Faraoun, et al. Cardio-metabolic and articular complications of somatotropic adenomas in a single-center study. Presentation EP745.

　　2.Andra Cristiana Istrate, et al. Acromegaly: a rare disease with multiple, complex complications. Presentation EP753.

　　3.Nikolaos Kyriakakis, et al. Pre-treatment GH levels and number of therapeutic interventions for acromegaly management are predictive of altered MRI bone shape and severity of arthropathy in acromegaly. Presentation RC4.3a.

　　4.Daniela Esposito, et al. Impact of diabetes on morbidity and mortality in patients with acromegaly. Presentation RC4.6a.

　　5.Tiziana Feola, et al. Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) in acromegaly does the gender matter？Presentation P419.

　　审批号：SOM-CN-001276

　　有效期：2023年06月27日