一例碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌肺部感染诊治
【2022年感染性疾病案例展示决赛稿件】
作者：张学林1孟成金2陈艳芝1
单位：保山市人民医院：1.检验科，2.重症医学科
前言
肺炎克雷伯菌(KP)是人体常见的定植菌群，常引起呼吸道、消化道以及皮肤软组织感染，是一种重要的条件致病菌。碳青霉烯类抗菌药物是控制肺炎克雷伯菌感染的有效药物，随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)感染越来越常见，目前CRKP的检出率、耐药率不断增加，但缺乏有效的抗菌药物控制感染，受者一旦感染CRKP，易造成全身播散，导致移植肾或移植肝动脉破裂、移植器官切除，甚至导致受者死亡。因此CRKP感染患者的病死率居高不下，给临床治疗带来巨大的挑战。
案例经过
1.发病情况：5月10日，中年男性，因“车祸伤致头面部损伤伴意识丧失2小时”急诊入院。
2.发病史：患者，男，41岁，5月10日下午16：00左右不幸发生车祸，全身大面积血污，创口大量流血，意识障碍，紧急送往我院就诊。气管插管后行头胸腹CT检查提示：“左额颞顶急性创伤性硬脑膜下血肿；颅骨凹陷性骨折；开放性脑损伤伴颅骨骨折；多发性大脑挫裂伤；创伤性颅内积气；脑干水肿；多发肋骨骨折；创伤性蛛网膜下出血；眶骨骨折；吸入性肺炎；肺部感染”，以“开放性颅脑损伤”收入我院神经外科进一步抢救生命，神经外科在全麻下行“左额颞顶颅内血肿清除、去骨瓣减压术”，术后转入重症医学科，重症医学科查体：T38.7℃、P105次/分、R15次/分、BP104/54mmHg，血氧饱和度99%，GCS评分3分。双侧瞳孔散大，左侧瞳孔直径约5mm，对光反射消失，右侧瞳孔直径约5mn，对光反射消失，眼球突出，眼压高，面部皮肤青紫肿胀，双肺呼吸音粗，闻及湿啰音，四肢多处浅表皮肤擦伤，腹软，未触及异常包块，四肢肌力无法查、肌张力可，生理反射存在，病理反射未引出。
3.既往史：不详。
4.辅助检查：头颅CT平扫、胸部平扫、全腹平扫、颈椎椎体（平扫）
4.1双侧额骨及左顶骨、右颞骨岩锥骨折，累及前颅窝底，右侧乳突窦房及鼓室积血可能，双侧上颌骨、眶壁、鼻中隔、蝶骨及左颧骨多发骨折，颅内积气，双侧鼻道及多发副鼻窦多发积血；
4.2左额颞顶硬膜下血肿，双额叶及左颞叶脑挫裂伤，蛛网膜下腔出血，脑干密度减低伴小斑片样高密度影，脑挫裂伤可能，建议复查；
4.3扫及左侧眼眶内软组织挫伤，右眼内直肌及下直肌增粗，视神经周国少许出血及渗液；
4.4右侧第5-7肋骨骨折，双肺背侧渗出病变。
图1 影像学检查结果
5.临床诊断：（1）开放性颅脑损伤特重型；（2）左额颞顶急性创伤性硬脑膜下血肿；（3）颅骨凹陷性骨折；（4）开放性脑损伤伴颅骨骨折；（5）多发性大脑挫裂伤；（6）创伤性颅内积气；（7）脑干水肿；（8）视神经损伤；（9）深昏迷；（10）三根肋骨骨折不伴第一肋骨骨折；（11）创伤性蛛网膜下出血；（12）眶骨骨折；（13）吸入性肺炎；（14）肺部感染；（15）头皮挫伤；（16）呼吸循环衰竭；（17）消化道出血。
6.诊疗经过：2022年5月10日，患者因“车祸伤致头面部损伤伴意识丧失2小时”急诊入院。入院后术前急查血常规WBC 43.18×109/L↑,Neu 72.9×109/L,Ly17.6×109/L↓,RBC4.78×1012/L,Hb 156g/L，其余无异常，生化检查Alb39.5g/L↓,Glb 18.9g/L↓,PCT 0.247ng/mL。
2022年5月11日，患者出现发热，5月11日患者体温最高峰为38.7℃，急查血常规WBC 14.21×109/L↑,Neu 90.1×109/L↑,Ly 6.7×109/L↓,RBC 2.83×1012/L↓,Hb92g/L，其余无异常，生化检查Alb 22.6g/L↓,Glb 12.4g/L↓,PCT 4.717ng/mL↑，留取痰培养、中段尿培养、血培养，综合考虑患者情况临床经验给予头孢哌酮舒巴坦3gq8h抗感染[1]。
5月13日回报痰培养、尿培养均为阴性，血培养48小时无报阳，患者体温高峰下降，但仍发热。
5月15日请呼吸科、胸外科、消化内科、感染性疾病科、临床药学科、微生物室多学科会诊评估抗感染方案，根据患者病情考虑更改抗感染方案为：美罗培南1gq8h+万古霉素1gq12h[2-3]，治疗无明显好转，体温最高峰38.8℃，WBC15.45×109/L↑,Neu82.0×109/L↑，PCT0.854ng/mL。
5月17日留取痰培养、中段尿培养和血培养，送检痰培养标本上皮细胞＜10/LP，WBC>25/LP，标本合格，5月19日中段尿培养回报阴性，5月20日痰培养回报检出肺炎克雷伯菌，该菌株为碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP），酶型鉴定该菌株为产KPC酶的CRKP。
图2 痰涂片镜检结果
图3 痰培养药敏结果
图4 5月16日影像学检查结果
5月21日根据患者微生物检查结果和影像学检查结果，在呼吸内科、感染性疾病科、临床药学科、微生物室的会诊下，临床调整抗感染治疗方案为：美罗培南2gq8h+万古1gq12h+阿米卡星0.2gq12h。治疗后患者明显好转，5月25日体温最高37.6℃，WBC 9.82×109/L↑,Neu 75.8×109/L↑,Ly 15.0×109/L↓，PCT 0.089ng/mL，5月26日，拔出气管插管，5月31日体温36.8℃，WBC 5.83×109/L,Neu 68.1×109/L,Ly 22.5×109/L，PCT 0.136ng/mL。
案例分析
临床案例分析
病原菌的早诊断，对临床治疗至关重要。
本病例中，患者因5月10日下午16：00左右不幸发生车祸，全身大面积血污，创口大量流血，意识障碍，紧急送往我院就诊。急诊科气管插管后以“开放性颅脑损伤”收入我院神经外科进一步抢救生命，全麻下行“左额颞顶颅内血肿清除、去骨瓣减压术”，术后转入重症医学科。重症医学科给予呼吸机支持呼吸；ICU重症监护；营养支持治疗；维持酸碱、电解质平衡；动态复查肝肾功能、电解质、头胸CT；脱水降颅内压等治疗。5月20日，痰培养回报结果为碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌，结合最近该科室病原菌的检出情况、痰涂片结果和PCT等感染指标，考虑患者为碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌引起的肺部感染。
通过查阅文献，提示碳青霉烯类与其他抗菌药物如多黏菌素的联合方案治疗CRE感染的疗效优于单药或其他联合方案。有研究显示氨基糖苷类单用治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染(80%为血流感染)取得较好的疗效，这类药物多与其他抗菌药物联合应用治疗XDR肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染。所以根据患者具体病情，临床启用美罗培南2gq8h+万古霉素1gq12h+阿米卡星0.2gq12h[4]治疗，随着治疗的进行，患者体温恢复正常、各项感染指标正常、患者生命体征平稳，5月26日，患者脱呼吸机后成功拔出气管插管，后转康复科行康复治疗，病情逐渐好转后康复出院。
检验案例分析
碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌如何治疗？
目前关于碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染治疗，主要是参照2021版《中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识》，碳青霉烯类不单独用于XDR革兰氏阴性杆菌感染的治疗，但碳青霉烯类与其他抗菌药物具协同作用，协同比例分别为：多黏菌素类75%、替加环素50%、氨苄西林/舒巴坦42%及阿米卡星42%。
本实验室通过痰培养药敏结果、肺炎克雷伯菌酶型分析确定该菌为产KPC酶的耐药肺炎克雷伯菌，通过积极与临床和药学科沟通，告知该菌特点和推荐治疗，多学科协助，成功治疗了患者。
知识拓展
碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌主要是因为该菌株产碳青霉烯酶，其编码基因位于可转移基因元件上，易导致耐药基因在不同菌种及菌属之间水平传播，造成严重的院内交叉感染和耐药菌的扩散。该酶能高效水解青霉素、头孢菌素、氨曲南和碳青霉烯类抗菌药物，其主要包括肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)、金属蛋白酶(NDM)、VIM、苯唑西林酶-48(OXA-48)等[5]。药敏试验研究显示CRKP仅对多黏菌素、庆大霉素、替加环素敏感，治疗措施非常有限。多黏菌素和庆大霉素虽可用于治疗CPKP感染，但由于肾脏和神经毒性，单药应用仍受限。
CRKP呈全球范围内流行趋势，CRKP感染致死率高，治疗难度大。美国疾病预防控制中心及美国疾病管制中心医院管制实施建议委员会制定的新的防治指南要求所有CRKP感染的患者均需接触隔离[5]，因此各大医院除了合理使用抗菌药物外，也要注重早期发现和采取严密的隔离措施。
案例总结
本病例患者病情危重，使用了碳青霉烯类药物，神经外科进行了左额颞顶颅内血肿清除、去骨瓣减压术，留置导管及引流管等危险因素，出现了XDR的肺炎克雷伯菌，通过酶型分析，该肺炎克雷伯菌为产KPC酶。目前的研究提示碳青霉烯类与其他抗菌药物如多黏菌素的联合方案治疗CRE感染的疗效优于单药或其他联合方案。碳青霉烯类用于治疗CRE感染应符合以下条件：①MIC≤8mg/L，②大剂量（如美罗培南2g每8小时1次）给药，③延长每剂静脉滴注时间至2～3h。碳青霉烯类常与多黏菌素类、替加环素、磷霉素、利福平等联合应用[4]。
现有研究显示氨基糖苷类单用治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染（80%为血流感染）取得较好的疗效，这类药物多与其他抗菌药物联合应用治疗XDR肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染。
专家点评
宋贵波教授 昆明医科大学第一附属医院检验科
本病例患者为急诊外伤入院，病情危重，神经外科进行了左额颞顶颅内血肿清除、去骨瓣减压术，具有留置导管及引流管等危险因素，使用了碳青霉烯类药物，最终患者出现了CRKP引起的肺部感染，通过酶型分析，鉴定为产KPC酶的肺炎克雷伯菌。根据药敏结果，联合治疗后患者康复出院。
根据2021版《中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识》建议，多种体外有协同或相加作用的抗菌药物联合可能会更快速控制CRE感染和遏制耐药发生，并且联合用药也可适当降低毒性较高的药物的剂量，以减少其不良反应,对于严重感染患者联合治疗病死率明显低于单药治疗。因此，临床微生物室应提供快速、准确、全面的病原学检测及药敏报告，在临床多重耐药菌的诊疗中发挥重要作用。
参考文献
[1]范洪伟,王焕玲,周宝桐,等.《热病-抗微生物治疗指南(第50版)》,2020,48:44.
[2]《成人吸入性肺炎诊断和治疗专家建议》[J],成人吸入性肺炎诊断和治疗专家组,国际呼吸杂志,2022,42(2):86-96.
[3]《神经外科中枢神经系统感染诊治专家共识(2021版)》[J],中国医师协会神经外科分会神经重症专家委员会,中华神经外科杂志,2021.37(1):2-15.
[4]王明贵.《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断,抗菌治疗及医院感染控制:中国专家共识》[J],中国感染与化疗杂志,2017.17(1):82-92.
[5]宋婷,余蕙.《耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌的感染现状和治疗进展》[J],中华儿科杂志,2016,54(3):234-236.
志谢：感谢碧迪医疗器械（上海）有限公司对【2022年全国感染性疾病检验与临床案例展示活动】的大力支持！
编辑：笪文武 审校：方 琪