我的科学观｜黄荷凤：“病人问出来的”科学研究

　　·我的科学研究是让病人问出来的。说得高级一点，就是带着临床问题的科学研究。基础研究为什么重要？有了理论依据以后，再实施临床转化是很自然的。我们的创新工作，把妇产科的研究领域扩展到了慢性疾病防控。

　　新生命的诞生是神圣和令人感动的，我当初选择妇产科，就是被生命的第一声啼哭吸引。迎接新生命的到来让我感到欣喜，这种心情到现在都没有减弱过。

　　1978年，世界上第一个试管婴儿出生。中国第一个试管婴儿是1988年出生的，所以说中国生殖医学的历史只有短短三十多年。1990年，我受到资助去香港大学进修，我选了妇科内分泌科目，派生的亚专科就是生殖医学。当时我还不知道学的是辅助生殖技术，接触到这门学科后，我就把技术带回了浙江大学附属妇产科医院，创立了生殖中心。

　　随着生殖遗传学的发生发展，我在妇产科医院成立生殖遗传科，当时也是一个创举，主要是为了解决出生缺陷问题。我把这个生殖遗传科，从浙大带到交大（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院），又带到红房子（复旦大学附属妇产科医院），红房子现在成立的叫妇产科遗传中心。现在不光是生殖，我们还开展妇科肿瘤等业务，比如精准的基因分型。

　　我们团队的特点是带着临床问题的科学研究，有人说我们是临床科学家，或者说是研究型医生。比如我虽然是个医生，但平时在实验室的时间也很多。我现在的主要任务就是培养人才，把他们都培养成研究型医生，去看病的时候也是带着临床问题去，每个病例既是治疗患者，也是研究对象。因此，医学的成果最要感谢的是所有病例的贡献。

　　1995年11月13日，浙江省首例“礼物婴儿”在黄荷凤的守护下诞生。（“配子输卵管内移植”的英文缩写“GIFT”，有“礼物”之意。）资料图片

　　“病人问出来的”科学研究

　　我做临床科学研究的起点，就是病人提出的问题：“我做试管婴儿，这个孩子健不健康？”我只能说，试管婴儿已经生出成千上万了。但事实上，我要拿出临床数据和基础研究证据来回答这个问题。所以在中国，我们团队是最早研究试管婴儿技术子代安全性的研究队伍。

　　试管婴儿开展时间还很短，全世界最大的孩子现在才四十多岁，主要的群体最大的才十几二十岁，很多健康问题可能都还没出现。我们对这些孩子做了长期随访，确实发现了一个非常重要的问题，成了我研究的主要方向，就是发源性糖代谢异常。我们还发现一部分儿童、比如母体有卵巢过度刺激综合征的儿童，出现了心血管问题，比如超声心动图改变、血压改变，未来可能更容易发展为动脉粥样硬化。我们还随访了子代的其他健康问题，包括生长发育、智力发育能力、精神神经问题、肿瘤发生情况等。

　　辅助生殖技术恰好给了我一个从生命早期研究人类健康的平台，带着临床问题做科学研究。现在有常规的试管婴儿技术（体外受精-胚胎移植，IVF-ET），卵胞浆内单精子注射技术（ICSI），胚胎植入前遗传学检测技术（PGT），精子、卵子、胚胎的冰冻技术等，各种技术对子代健康的影响是不一样的。要设计动物实验，回答这个技术到底是否健康，培养基里面加什么成分好，冷冻技术的安全性，在体外培养多少天好，促排卵的时候用什么药物好等各种问题。我们不停地优化、改进，比如糖的浓度、湿度、酸碱度、渗透压、促排卵方案、移植胚胎数量等。

　　我们利用这样的平台，在实验室里就可以对早期生命现象进行研究，什么因素会改变其生命发育轨迹和长期健康。2012年，我主持的项目——辅助生殖诱发胚胎源性疾病的风险评估和机制研究，获得国家973计划支持。其他还有863计划、“十二五”国家科技支撑计划等。

　　在研究工作中我逐步提出了自己的理论——配子源性成人疾病，胎儿不仅仅因为胚胎的不良环境有健康问题，而是更早在精子和卵子里面就受到不良环境暴露的影响。一直到去年，我真正阐释了卵子源性疾病的表观遗传机制，在《Nature》上发表。我们发现，高糖造成的卵母细胞去甲基化的改变，会影响到精子的去甲基化，从而通过父源的等位基因遗传到子代，造成子代的糖尿病。我们在发源性疾病方面的机制研究获得了2020年度国家科技进步二等奖。

　　复旦大学附属妇产科医院黄荷凤院士团队成果《发育源性疾病和遗传性出生缺陷的机制研究及临床精准防控》荣获2020年度国家科学技术进步奖二等奖。资料图片

　　试管婴儿是特殊人群，每年出生的试管婴儿占总人口的2%～2.7%左右，约30万人。现在我们突破了不孕人群的研究局限，开始研究妊娠并发症早期干预。在3亿育龄人群中有不少合并代谢性疾病，在红房子医院，妊娠期糖尿病的发病率约15～17%。孕前的父母的代谢问题、心血管和血压等疾病，都可能遗传给下一代。我们提出发源性疾病的全新概念，提出优生优育要从孕前抓起，从生命早期的配子、胚胎、胎儿、新生儿、儿童实施健康管理。这个理论被WHO采纳，发起了健康生命轨迹计划，研究终点选择的是儿童肥胖。这个项目一共有4个国家的队列参加，我是中国队列的首席科学家。

　　所以我的科学研究是让病人问出来的。说得高级一点，就是带着临床问题的科学研究，一步步深入开展机制研究。现在都说基础研究很重要，基础研究从哪里来，到哪里去？这是目前医学研究的重要命题。我所做的基础研究，就是揭开精子和卵子在怎样的状态下如何诱发出生后的疾病，为人类疾病防治提供科学依据。我觉得我的研究是成体系的，是有创新性的，也引起全世界广泛的关注。需要研究的问题很多，发源性糖尿病研究是我们的特色，发源性心血管疾病是我们第二个重点关注的问题。

　　我们把妇产科的研究领域扩展到了慢性疾病防控，如果能在生命的源头开展防控，对人口的健康意义重大。根据不完全统计数据，有些国家消耗了巨额 GDP用于医疗消耗，尤其是糖尿病、高血压等慢病，只能吃药控制，无法痊愈。如果从源头防控，从孕妇和儿童期进行生活方式干预，控制饮食、增加锻炼、减少肥胖，就可以不发病。我们的理论已经开始转化，比如妊娠糖尿病，血糖一定要控制，国家要求从怀孕24-28周做筛查，我们认为太晚了，怀孕之前或者早孕期就应该筛选高危人群，预防妊娠糖尿病发生，而不是说等到24周才诊断。所以说基础研究为什么重要，有了理论依据以后，再实施临床转化是很自然的。

　　再举个例子。多囊卵巢综合征患者，为什么不排卵？它在临床上表现为高雄激素血症，是一种可以改变卵子表观遗传修饰的疾病，会导致不孕。现在可以通过辅助生殖怀孕，但孩子出生后容易有健康问题。我们做了改进，先把妈妈的雄激素降下来，再助孕，这样对卵子的影响大大减少。在促排卵环节，打针后如果有10颗以上卵子，产生的雌激素超过3000Pg/mL，母体在这种很高的雌激素状态下怀孕，孩子也不健康。所以我们要求妈妈取完卵先休息2-3个月，等内分泌正常了，再回来植入胚胎，就可以改善临床结局。其实我们的很多干预措施，都是我们研究带来的结果。

　　传统的观念觉得妇产科就是生孩子，但实际上我们做了很多其他的创新事情。治疗糖尿病、癌症、手术，都是针对一个病人，但在我们的帮助下，不仅出生了健康的孩子，还阻断或削弱了疾病的传递，惠及整个家庭和民族。

　　为疾病防控服务的生殖医学

　　出生缺陷防控也是我临床和研究的重要工作。很多人生出来有耳聋、渐冻症、进行性肌营养不良等致死致残疾病，又叫罕见病。罕见病目前发现的有8000多种，虽然发病率低，但在人群中也有不小的比例，以前生育是碰运气，发现不好了就终止妊娠。但现在有了很多技术创新。在产科，我们通过抽取妈妈的外周血，提取胎儿游离DNA，做染色体和基因检测，目前可以检测新发基因突变大约七十多种。这项技术去年发表在《Cell Discovery》上，今年我们进一步开展了前瞻性多中心研究，还在开发新的技术手段。

　　我们呼吁大家在婚前做一个常见单基因病的携带者筛查，如果双方都是隐性遗传基因携带者，就可以求助孕前和产前诊断杜绝疾病的发生和出生。在实验室里我们通过胚胎遗传学检测来挑选健康的胚胎。我们创造了基因突变的筛查新方法，目前一共可以检测九十几个基因，未来还会增加。产后我们还会做听力筛查、先心病筛查，发现异常就会转诊到专科医院进行治疗。

　　从孕前-妊娠期-新生儿-儿童出生缺陷防控一条龙临床体系，在保护人口质量上起到了积极的作用。在宣教之外结合先进技术，通过医院建立和优化技术的一套防控体系来降低出生缺陷。我们的科学研究，不仅解决了一个家庭的问题，而且是把这个家庭世世代代的问题都解决掉，从此他的后代就不携带这个遗传病基因了。

　　最近我们从单基因病又升级到多基因病的防控。利用世界上已经建立的疾病基因库，结合中国人群家系基因的特点，通过AI评分，选择一个最不容易得糖尿病的胚胎。2022年8月，世界首例基于家系遗传信息优选低风险糖尿病试管婴儿在红房子医院诞生，这也是刷新了中国辅助生殖技术历史的创举。

　　我们希望生殖医学能进一步为疾病防控服务。新技术总是难免争议，有人说是不是可以挑更聪明更漂亮的胚胎，我们当然不会这么做，目标还是为了疾病防治。能否降低糖尿病的发生几率，目前还是从理论上证明，但话说回来，以前试管婴儿放哪个胚胎就是医生说了算，现在至少经过了科学计算评估更有了科学根据。如果日后随访四五十年，慢病的候选人大多不发病，我们就成功了。大学医院就应该做一些刷新历史的事情。

　　罕见病防控是比较直观的，我们成体系地从源头进行筛查干预，设立了出生缺陷基因云诊疗平台。有的病人远在外地，经济条件有限，不用专程跑来上海，在地方医院就可以会诊，及时对出生缺陷和罕见病进行筛查和诊断。

　　复旦大学附属妇产科医院远程会诊中心，建立“一站式出生缺陷防控平台”。资料图片

　　当患者带着孩子来看你，他们的感激之情是真实的，这就是我们的成就感。我经常想，有什么不开心的事，我就去看病，还有什么事情像我们妇产科医生这么有成就感，你看到那个孩子就很开心。我们的开心是很简单和朴素的，有新的技术产品，有自己的理论体系和临床治疗体系。从生殖繁育的角度，我们为中国或全世界慢病防控，创建了很好的创新机制和举措。

　　“很有意思的”妇产科

　　当然，科研中遇到失败的经历数不胜数，也有很多事情做出来一开始得不到认可。印象很深的有这么一件事：给患者做子宫肌瘤手术的时候，开刀的切口上一擦全是脂肪，我无意中想到，女人一绝经肚子就变大蓄积脂肪，这到底是为什么。我就让学生拿这些脂肪去研究，没想到发现脂肪里也有卵泡刺激素受体。

　　卵泡刺激素，顾名思义，它的作用是促使卵泡长大，跟脂肪有什么关系？研究后我们知道了，它也会促使脂肪细胞分化和生长。有雌激素的时候，卵泡刺激素是被抑制的，而老年妇女没有雌激素了，卵泡刺激素就变得很高，这也会让她的身体老化。反过来说，抑制卵泡刺激素，就有可能延缓衰老。

　　这个观念提出来的时候，太新颖了，大家都不注意或者不接受，论文投出去多次被拒稿，直到美国学者发现骨头里也有卵泡刺激素受体并发表在了《Cell》，我们的研究工作发表在Aging Cell杂志上。研究成果的认可有时候需要各种契机。但这也说明，妇产科研究可以涉及更广阔的健康问题。像我们现在辅助生殖技术中使用的促排卵药物，就是从绝经妇女的尿液中提纯出来的。

　　2023年2月3日，当年的浙江省首例“礼物婴儿”生下自己的孩子，让黄荷凤有了“做外婆”的感觉。在孩子的出生贺卡上，她郑重写下“生命繁华”四字作为祝福。资料图片

　　我时常说，人类是一个很奥妙的机器，世上没有一样东西比人更复杂。一颗卵子一颗精子，在DNA没有发生任何变化的情况下，只是表观遗传修饰上面的一个改变，竟然会如此神奇地传给下一代，引发疾病。原来很多人觉得做妇产科医生没意思，只是接生的，但我就觉得很有意思。我的学生也喜欢，否则每年哪有那么多人来报考我的研究生，其中很多都是学校的第一名。难道医生看病就只管开刀开药吗，一个病到底有药没药，总有人要去改变的——没有基础研究，就没有靶点和新药。

　　科学问题太多了，人被针刺为什么会感觉到痛？耳朵怎么能听到高低五六个声部？还有眼睛看到的画面远远胜过照相机，它是怎么调节光感的？这些都是诺奖级别的问题。现在生殖医学领域，我们也还有很多问题没有解决。比如生育调控的机制，人能不能选择分娩的具体时刻，想生的时候生，不想生的时候不生，这肯定有规律，但这个“开关”我们还没找到。

　　每个人研究领域不同，都很重要，而自然界里这些事实和现象都在，只是没有被人发现，不知道它的原理。从经典的DNA遗传，到表观遗传，或许还有我们没发现的其他机制，正是它们让我们人类不停地繁衍，不停地演化，也许进一步地变好，也许相反我们也不知道，但就是这种多样性决定着人类的未来。

　　（作者黄荷凤，系中国科学院院士、复旦大学附属妇产科医院主任医师、复旦大学生殖与发育研究院院长、教授。代表性成果：“提高出生人口质量的生殖技术创建、体系优化与临床推广应用”、“不孕症病因及治疗方法的研究与临床应用”、“发育源性疾病和遗传性出生缺陷的机制研究及临床精准防控”，先后获得2010年度、2011年度、2020年度国家科技进步二等奖。）