医药联动重大进展：杨波教授、何俏军教授和马胜林教授等发现尼克酰胺可逆转索拉非尼诱

　　近年来，医药联动是惠及患者最直接的福利。根据临床诊治中遇到的抗肿瘤药物不良反应，探索其不良反应机制，寻求真正有效的药物，从而加快基础到临床转化。浙江大学药学院杨波教授、何俏军教授及我院马胜林教授和一直致力于该项工作。

　　2年前，马胜林教授发现部分肿瘤患者使用抗血管靶向药物后会出现手足皮肤反应，主要表现为手掌和足底区域过度角化。过度角化，定义为角质层增厚，通常是由于角质形成细胞表皮稳态的异常所致，包括过度增殖和过度分化，严重降低患者生活质量，甚至影响患者生存。

　　

　　索拉非尼是一种多激酶抑制剂，靶向与肿瘤发展、肿瘤血管生成有关的酪氨酸受体和丝氨酸/苏氨酸激酶。在许多国家（地区）已被批准作为晚期肝细胞癌，转移性甲状腺癌及晚期肾细胞癌患者的一线治疗药物，对于大多数此类患者，索拉非尼可以产生良好治疗效果的药物。但是临床研究表明，索拉非尼诱导的手足皮肤反应发病率高达30％~76％。对于严重手足皮肤反应的患者，需要降低药物剂量甚至中断治疗，这严重影响索拉非尼的治疗效果，甚至会导致肿瘤进展危及患者的生命。由于药物毒性的潜在机制仍知之甚少，因此缺乏有效的干预策略。这个难题长期困扰着马胜林教授，与浙江大学杨波教授交流后，两位教授不谋而合迅速展开研究。

　　浙江大学药学院课题组在杨波教授和何俏军教授带领下，经过2年多的努力，发现血管内皮细胞和角质形成细胞之间的对话，其中从血管内皮细胞释放的可溶性肝素结合表皮生长因子s-HBEGF稳定了角质形成细胞中必不可少的角化诱导剂sirtuin 1（SIRT1），并最终引起手足皮肤反应。此外，研究人员进一步证明了经典的SIRT1抑制剂尼克酰胺可以逆转索拉非尼诱导的手足皮肤反应。从体外细胞实验到动物实验，再到临床研究，研究人员成功应用SIRT1抑制剂尼克酰胺显著改善了10余例服用索拉非尼导致手足皮肤反应的患者。该研究揭示了血管内皮细胞促进角质形成细胞角质化的机制，并为索拉非尼诱导的手足皮肤反应提供了潜在的有前景的治疗策略。

　　

　　文章总结模式图（图源自Cell Research ）

　　2020年4月15日，浙江大学杨波教授、何俏军教授和杭州市第一人民医院马胜林教授以共同通讯在Cell Research 在线发表上述研究成果，题为“s-HBEGF/SIRT1 circuit-dictated crosstalk between vascular endothelial cells and keratinocytes mediates sorafenib-induced hand–foot skin reaction that can be reversed by nicotinamide”的研究论文。基于该项研究成果，我院马胜林教授团队开展随机对照研究和大样本真实性研究，真正改善抗肿瘤药物的不良反应，提高抗肿瘤疗效，造福广大肿瘤患者。

　　

　　把临床诊治中发现的问题和难题，经过基础研究，到药物探寻，最后回归到临床治疗，这就是临床转化最大的红利，而红利的受益者就是无数患者。马胜林教授说，他热衷于这样的研究与探索，因为这是实实在在造福于患者的。