未来已来，乳腺癌治疗迎突破性ADC治疗方案

　　中国肿瘤治疗领域迎来又一里程碑事件。

　　用于靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）优赫得（ENHERTU，德曲妥珠单抗）日前正式获得中国国家药监局批准，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗人表皮生长因子受体2（HER2）药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

　　乳腺癌是目前我国女性发病率最高的癌症，而HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%。这类患者虽然有多种靶向药物可以选择，但仍然存在预后较差、容易耐药和复发的困境——晚期患者5年生存不足50%，复发转移患者3年生存率不足40%，一旦复发进入晚期，即使有二线治疗方案可用，但患者的生存期仍然十分有限。

　　

　　此前，赫塞莱（T-DM1，恩美曲妥珠单抗）作为首个获批用于乳腺癌的ADC药物，是国际上HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准方案。而德曲妥珠单抗作为最新一代的ADC药物，在与T-DM1的头对头试验中全面占优：中位无进展生存期（mPFS）延长近两年，4倍于对照组；客观缓解率（ORR）达78%；超过五分之一（21.1%）的患者达到疾病完全缓解（CR），即肿瘤病灶完全消失。

　　这一系列数据和突破性的临床表现让德曲妥珠单抗成为了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标杆和未来很长一段时间内都难以被逾越的顶峰。

　　另一方面，凭借独特创新的药物设计，德曲妥珠单抗已经在HER2低表达乳腺癌患者、胃癌、肺癌等其它肿瘤领域显现出巨大的潜力，并在多个国家获批了相应的适应症。随着国内首个适应症的获批，肿瘤治疗领域新一轮的竞争角力正式拉开帷幕。

　　创新机制集众所长，第一三共ADC脱颖而出

　　德曲妥珠单抗的突破性设计，还要从ADC药物的原理说起。

　　在传统的肿瘤药物治疗中，靶向疗法和化疗疗法是两大基石。前者通过靶向作用于肿瘤细胞的突变点位，使其特异性死亡（不直接杀死肿瘤细胞），具有精准打击的特点。后者则是通过使用化学毒性药物，在全身范围内杀伤肿瘤细胞，虽然杀伤力强，但会损伤正常器官和组织。

　　ADC药物是靶向疗法和化疗疗法的结合体，它的设计原理可以用一句话来解释——把化疗药物连接到具有靶向作用的抗体上。因此从药物结构上来看，每一款ADC药物都由单克隆抗体、连接子和毒性药物这三部分构成。

　　以德曲妥珠单抗为例。首先，HER2 lgG1抗体能够精准找到肿瘤细胞上的HER2基因并与之结合，使得毒性药物靶向作用于肿瘤细胞内部。其次，第一三共独有的连接子技术，可以搭载8个高杀伤弹头，并将抗体和毒性药物牢牢绑定，以近传统化疗1000倍的杀伤力消除肿瘤细胞。同时，这些毒性药物还能对临近的肿瘤细胞进行杀伤，发挥旁观者效应，实现1+1>2的协同效应。

　　一击即中，以一敌百。正是这些基于第一三共DXd-ADC平台的突破性技术和药物设计，让德曲妥珠单抗从 “魔法子弹”升级成“魔法导弹” ，成为了具有划时代意义的ADC。

　　自2019年发布DESTINY-Breast01 II期临床研究以来，德曲妥珠单抗先后在美国、日本、欧盟获批治疗her2阳性转移性乳腺癌。去年4月，国家药监局将其纳入突破性疗法名单和优先审评资格，临床价值得到肯定。而在2022年12月的SABCS上发布的DESTINY-Breast03最新研究结果，则正式将德曲妥珠单抗“推”进了中国市场，强势的对比数据、亮眼的治疗获益再一次印证了DXd-ADC平台的先进性。

　　全球多适应症获批，剑指抗HER2第一品牌

　　德曲妥珠单抗获批上市，受益的不仅仅是国内的HER2阳性乳腺癌患者。去年8月，德曲妥珠单抗向中国药监局提交了用于治疗不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌成人患者的适应症上市申请，这也是中国首个针对转移性乳腺癌HER2低表达人群的适应症上市申请。

　　

　　HER2低表达占乳腺癌患者总数的一半左右。过去，这部分患者往往被定义为HER2阴性乳腺癌，诊疗方案几乎都是以化疗为主，生存指标远远低于能够进行靶向治疗的HER2阳性患者。

　　德曲妥珠单抗的出现，彻底颠覆了这一局面。相关临床研究显示，和现有化疗相比，德曲妥珠单抗能够降低这类患者49%的疾病进展或死亡风险降低，延长一倍的无进展生存时间。这是历史上首次出现HER2靶向治疗可以让HER2低表达乳腺癌患者受益的临床证据，也震动了2022年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上的众多专家学者。它不仅让多达半数的“难治型”乳腺癌患者迎来了“专属”的治疗选择，从更大的意义上来说，它也开启了乳腺癌HER2阳性、HER2低表达、HER2阴性三分类的新时代，全面革新了乳腺癌诊疗的格局。

　　除了乳腺癌，德曲妥珠单抗在全球范围内还有多项适应症获批。比如用于治疗既往接受过系统治疗的HER2突变、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这也是全球首个用于HER2突变NSCLC治疗的靶向方案。

　　德曲妥珠单抗在肺癌领域的突破让国内专家同样充满期待。业内专家表示，德曲妥珠单抗被批准于后线治疗，仅仅是其在HER2突变NSCLC领域里走出的第一步。随着逐步推向一线，德曲妥珠单抗将为临床治疗带来更多选择，为中国肺癌患者带来福音。

　　开启中国市场：从0到1，从1到无限

　　德曲妥珠单抗是第一三共在中国获批上市的第一款ADC药物，但绝不会是最后一款。

　　

　　第一三共的总部位于日本东京，自2016年提出“成为肿瘤领域拥有优势的全球化先进创新型药企”的2025年目标后，肿瘤创新药研发就成为了第一三共全球战略转型的重中之重。随后第一三共迅速确定了以ADC药物研发为主的进击路线，并成功搭建了独有的DXd-ADC技术平台，具备了批量研发ADC药物的强大实力。

　　在全球肿瘤药赛道，ADC因其独特的机制和出色的疗效，一直被视为下一个“PD-1”，是名副其实的百亿市场。目前，全球已经有数十款ADC药物获批，上百款ADC药物在研。日前辉瑞正式宣布收购全球知名的ADC药物开发企业Seagen，ADC领域的竞争步入白热化阶段。而凭借德曲妥珠单抗这一现象级产品，第一三共毫无疑问已经稳居ADC药物研发的第一阵营，并将以此向全球TOP10肿瘤公司的目标发起冲击。

　　截至目前，借助DXd-ADC技术平台，第一三共共有7款ADC药物在研。除了最受瞩目的德曲妥珠单抗，另外还有两款突破性的重磅产品HER3-DXd和Dato-DXd正处于临床验证阶段，目标适应症都为晚期乳腺癌和肺癌，是同类最佳和同类首创的有力竞争者。

　　德曲妥珠单抗的获批上市具有里程碑意义，既为第一三共成功叩开了中国肿瘤药市场的大门，也让其在国内的业务布局得到了验证——在商业化层面，第一三共中国的肿瘤事业部，将围绕中国市场的需求打造本土化团队。研发层面，第一三共中国开发总部下新设临床开发策略部门，从药物研发的初始阶段就直接参与全球决策。上述举措只有一个目的，就是确保第一三共的新药能够以最快的速度在中国获批上市，更好地惠及中国患者。

　　“要力争成为世界上排名第一的ADC药物研发公司”，这是第一三共在2019年投资人活动日上的宣言。彼时，德曲妥珠单抗仍处于最后的临床阶段，第一三共在全球尚无上市的肿瘤治疗药物。而4年后的今天，德曲妥珠单抗已经在超过35个国家和地区获批，涉及乳腺癌、胃癌、肺癌等多个适应症。2022年，德曲妥珠的全球销售额达到约12.38亿美元，正式跻身“十亿美元分子”之列，正向着“药王”宝座发起冲击。

　　理想已经照进现实。毫无疑问，第一三共凭借其顶尖的技术平台和研发实力，手握德曲妥珠单抗这枚出道即巅峰的“利器”和管线内创新药物，正搭乘着时代浪潮，向着自己成为全球肿瘤领域领导者的目标全速前进。

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