ANEXT安龄生物·外泌体组成在免疫应答和多种疾病信号通路中的作用
#超级原料#
ANEXT安龄生物·外泌体组成及其在免疫应答和多种疾病信号通路中的作用
ANEXT安龄生物·“超级原料”外泌体或将颠覆生物医学
ANEXT安龄生物·干细胞技术有望让罕见病不“罕治”
ANEXT安龄生物·解锁外泌体在美容抗衰方面的应用
ANEXT安龄生物·甲流来袭，别大意，可能引发白肺！
几乎所有生物体，包括病毒和细菌，都会将外泌体释放到细胞外环境中。生物体液的蛋白质组学分析显示，外泌体表面含有许多免疫反应分子，并携带蛋白质、mRNA和DNA片段等生物信使。脂质、蛋白质、核酸样信号换能器、膜运输、T细胞刺激和在外泌体表面上发现的抗细胞凋亡分子也具有一些免疫调节作用。 此外，一项新的研究报告说，外泌体也存在于淋巴液中。免疫细胞接收来自其他免疫细胞、微生物、肿瘤和非免疫细胞的外泌体的信号。免疫细胞通过Fcγ受体、细胞因子受体、TCR和BCR释放外泌体有助于提高胞质钙离子浓度。
外泌体生物发生始于内体膜转化以在细胞器腔内产生腔内囊泡（ILV），首先是早期内体成熟为微囊泡（MVB），其次是晚期内体成熟为外泌体。对于运输，大多数研究的内体途径与内体复合物（ESCRT-0，ESCRT-I，ESCRT-II，ESCRT-III）和AAA ATPase Vps4相关复合物相关。一项研究表明，ESCRT-0蛋白Hrs和ESCRT-1蛋白STAM1的消耗会减少外泌体分泌。ESCRT-0蛋白如Hrs，Vsp27/STAM 1，2与编程用于降解的泛素蛋白结合，在第一步中执行MVB的排序。ESCRT -I（TSG101，Vps28，MVB12a）和ESCRT-II（Vps22，25和36）促进出芽过程，并在细胞内区室和ILV形成MVB之前启动酶促去泛在货物蛋白。相反，敲低ESCRT-III和相关蛋白质（如VSP4B，VTA1和ALIX）导致外泌体分泌增加。许多研究表明脂质如鞘磷脂（SM），鞘糖脂，胆固醇和磷脂酰肌醇（PS）。 外泌体表面含有高水平的三酰基甘油（TAG），胆固醇（CE），心磷脂，线粒体内发现的一种脂质，并且在脂滴核心中发现了TAG和CE。几种脂质和脂质代谢酶在外泌体的释放和形成中显示出关键作用。中性鞘磷脂酶（nSMase）有助于形成锥形神经酰胺，这对于外泌体分泌至关重要。细胞特异性和普遍存在的蛋白质都选择性地表达来自其天然细胞的外泌体。它们还包括微管蛋白，肌动蛋白，弗洛林等胞质蛋白，膜联蛋白等膜转运蛋白和RAB蛋白。外泌体还含有信号转导蛋白样蛋白激酶、异源三聚体G蛋白。甚至代谢酶如丙酮酸和脂质激酶，过氧化物酶也存在于外泌体表面。外泌体的蛋白质印迹分析显示微管蛋白和肌动蛋白的表达较少，因为这些细胞骨架蛋白在细胞表面具有更高的表达。外泌体还携带热休克蛋白，如HSP20，HSP27，HSP70和HSP90，参与抗原呈递，加载和结合抗原肽到MHC分子，DC的成熟以及NF-κβ通过CD91转运到细胞核中。有趣的是，像MCH I，MCH II和CD81这样的T细胞刺激剂也可以在外泌体表面使用，起源于抗原呈递细胞。这些T刺激分子在B细胞和T细胞之间的抗原特异性相互作用中起关键作用。DC衍生的外泌体携带T细胞共刺激分子CD81，并在其表面携带T细胞受体以激活T细胞。单核细胞在可溶性HSP70存在下也通过CD14信号通路释放促炎细胞因子，Nk细胞靶向HSP70进行细胞溶质攻击。与低表达的HSP70肿瘤细胞相比，即使是肿瘤细胞内高表达的HSP70也可以杀死NK细胞。HSP70参与英希布Iting的关键努力信号与细胞凋亡和自噬相关。因此，在肿瘤中，HSP70的异常表达可能参与对化疗药物和肿瘤发生的耐药性。Flotillin是另一种外泌体蛋白标志物，在大多数健康和癌细胞T细胞中发现，在没有添加趋化因子的情况下表达Flotillin-1和2，在淋巴细胞系中形成一个大的预组装平台。Flotillin的C末端相互作用导致FLOT1和FLOT2的异二聚体，均在幼稚和活化的T细胞中。Flotillin与各种细胞功能有关，包括细胞-细胞粘附，G蛋白偶联受体信号传导的调节，内吞作用和白细胞的肌动肌蛋白细胞骨架的调节。 Tetraspanin是另一种丰富的蛋白质家族，可在外泌体表面使用。Tetraspanin，如CD9，CD63，CD81和CD82，与许多蛋白质类型相互作用，包括整合素和MHC类蛋白质，表明它们参与大分子复合组织和膜亚域。其中，CD63和CD81定位于质膜中的脂筏，这个过程称为棕榈酰化。Tetraspanin还与外泌体和细胞表面的整合素有关。拉纳等.已经证明，Tspan8与α4和β8整合素链之间的优先相互作用以及四蛋白和整合蛋白的菌落强烈影响体外和体内靶向细胞的选择。在整合素家族中，外泌体含有一系列跨膜蛋白，包括免疫球蛋白家族成员，例如肠细胞上的A33抗原和血小板上的P-选择素，B细胞上的细胞间粘附分子1（ICAM1）/ CD54），整合素的α链和β链（例如DC上的αM，DC和T细胞上的β2和T细胞上的β2，以及网织红细胞上的α4β1）， 细胞表面肽酶（如肠细胞上的二肽基肽酶IV/CD26和肥大细胞上的氨基肽酶N/CD13）。此外，科学家们已经能够鉴定出多种Rab GTP酶，如Rab27a，Rab27b，Rab2，Rab7，Rab11，Rab35等，使用RNAi筛选促进广泛细胞系中的外泌体分泌。
病毒细胞释放的外泌体还携带病毒miRNA，蛋白质，甚至整个病毒粒子调节邻近细胞并影响病毒的免疫识别。黄病毒科的丙型肝炎病毒（HCV）膜是从HCV感染的人血液中分离的外泌体，含有与CD81共定位并将病毒RNA传递给未感染的细胞的病毒RNA。来自HCV感染细胞的外泌体通过病毒RNA诱导对邻近DC细胞的天然干扰素（INF）反应。相比之下，自然循环HCV感染将病毒RNA输送到细胞，但在病毒NS3/4蛋白酶的帮助下，它下调TLR和RLR信号传导。这些来自HCV感染细胞的外泌体在感染期间通过传播病毒RNA（而不是病毒蛋白）来保护未感染的细胞，后者会拮抗先天免疫系统。含有HCV病毒粒子的循环外泌体可能具有促病毒作用，在中和抗体存在的情况下传播疾病。在从EVB感染细胞中分离的外泌体中鉴定出EVB（一种γ疱疹病毒）和潜伏膜蛋白1（LMP1）的主要癌蛋白。B淋巴细胞转化需要LMP1蛋白。来自B细胞的外泌体含有LMP1，可抑制NK细胞的细胞毒性和T细胞增殖。此外，外泌体在受体细胞中传递EGFR，PI3CA和LMP1诱导的生长刺激信号通路，并激活ERK1，PI3激酶靶标和Akt。
中性粒细胞衍生的外泌体具有抗炎和促炎作用。细菌可以与神经枕衍生的外泌体相互作用，令人惊讶的是，中性粒细胞外泌体可以与细菌结合并减少细菌生长。NK细胞来源的外泌体携带NK细胞标志物FasL和穿孔素，取决于细胞稳态和生理状况。抗原呈递单核细胞和巨噬细胞产生丰富的外泌体，其在抗原呈递中起着至关重要的作用，并影响骨髓细胞的分化和增殖。据报道，受感染的巨噬细胞衍生外泌体可以转移焦亡半胱天冬酶-1。因此，半胱天冬酶-1可以由于感染而启动受体细胞中的焦亡循环。肥大细胞来源的外泌体携带功能性RNA，可以触发DC成熟。此外，肥大细胞外泌体诱导T细胞和B细胞增殖，含有多种免疫调节蛋白，并在免疫细胞的抗原递送中发挥作用。
DC衍生的外泌体主动引发 T 细胞并有助于抗原呈递。成熟的DC和B细胞都需要激活幼稚T细胞。DC既是先天免疫细胞，也是适应性免疫细胞。根据DC的类型及其活化状态，外泌体群体会改变其表面组成和有效载荷。成熟的DCs外泌体富含MHC II类，ICAM-1，B7.2，并且在MFG-E8中耗尽具有更强的诱导抗原特异性免疫应答的能力，未成熟的DC衍生的外泌体。外泌体还调节不同的免疫细胞;例如，肥大细胞来源的外泌体可引起脱颗粒并诱导T细胞增殖。有趣的是，在细胞外空间和免疫突触（抗原呈递细胞和T细胞之间）中发现了T细胞衍生的外泌体。在抗原呈递期间，B细胞来源的外泌体首先与抗原相互作用并调节细胞因子分泌和T细胞活化。 B细胞来源外泌体的一个显着特征是它们携带免疫球蛋白，免疫球蛋白将天然抗原递送到邻近细胞。有时，免疫细胞来源的外泌体携带不同的病原体相关危险信息，如PAMPs和DAMPs。最近的一项研究还表明，免疫来源的外泌体携带TNF，TGF-β，IL-1α和IL-1等细胞因子β。相反，受感染的细胞来源的外泌体可以携带病毒和细菌颗粒。这些受感染的细胞来源的外泌体可以通过招募重要的参与者来调节炎症来加速急性炎症过程。例如，细菌成分fMLP可以诱导含有白三烯B4的中性粒细胞外泌体并激活中性粒细胞。这种白三烯B4对于炎症部位的中性粒细胞募集是必需的。当急性炎症开始时，促炎细胞因子，例如IL-1主要存在于感染细胞的外泌体中。进一步的证据表明，其他促炎细胞因子如TNF及其互补调节蛋白也通过外泌体释放。
外泌体在慢性炎症过程中也起着关键作用。例如，DC衍生的外泌体使Th2细胞的反应永久化，并表现为抗原呈递分子。肥大和B细胞衍生的外泌体驱动Th2反应并促进Th2环境。微植物来源的外泌体含有LT和募集粒细胞，功能性炎症酶和合成白三烯。T细胞来源的外泌体刺激促炎细胞因子（如IFN-γ）从Th1细胞中释放。IFN-γ对于针对肿瘤和细胞间病原体的免疫至关重要。因为IFN-γ主要由NK和NKT细胞产生，并由Th1 CD4和CD8细胞毒性T淋巴细胞（CTL）效应T细胞产生。气道上皮细胞来源的外泌体增加Th13细胞释放的细胞因子，如白细胞介素13（IL-2）。IL-13是IgG合成，粘液分泌过多，杯状细胞增生和纤维化的关键调节因子。外泌体也在自身免疫性疾病中发挥作用，如1型糖尿病、乙型肝炎、多发性硬化症和炎症性肠病。这些外泌体膜蛋白和脂质在我们研究疾病特异性生物标志物和疫苗开发模型时至关重要。我们可以研究来自细胞的外泌体，而不是在单个细胞上工作，这些细胞为我们提供了有关疾病状况的大量信息。
（ANEXT安龄生物科技研发中心）举报/反馈