21CC肿瘤情报（第22期）：诺诚健华启动科创板公开招股；默沙东九价HPV疫苗扩
21CC(cancercare)，我们关注与癌症相关的一切！21世纪新健康研究院创新资讯栏目——21CC肿瘤情报，梳理一周肿瘤资讯，全面聚焦癌症防治，早发现早诊断早治疗，与君健康同行。
一、 新药（新适应症／技术）获批
默沙东九价HPV疫苗获批扩展至9-45岁适龄女性接种
8月30日，默沙东宣布，其九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）（即九价HPV疫苗）的新适应证已获得中国国家药品监督管理局批准， 此次获批后，默沙东旗下的四价与九价HPV疫苗在中国的接种人群均为9至45岁适龄女性。2018年，默沙东的九价HPV疫苗在国内获批上市，但仅被批准用于16至26岁的女性接种。
据梳理，目前我国已经获批上市的HPV疫苗包括进口的默沙东四价疫苗“佳达修”、九价疫苗“佳达修9”；葛兰素史克的二价疫苗“希瑞适”；以及国产万泰生物的二价疫苗“馨可宁”、沃森生物的二价疫苗“沃泽惠”。目前，九价HPV疫苗是市面上可用于防护HPV病毒的最高价型疫苗，也是最受接种人群追捧的疫苗。但九价HPV疫苗的渗透率仍满足不了庞大的市场需求，呈现“一针难求”的现状。
阿斯利康PD-L1抗体组合获FDA批准用于一线治疗胆道癌
9月3日，美国FDA宣布，批准阿斯利康公司的抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（durvalumab，英文商品名：Imfinzi）与化疗联用，一线治疗局部晚期或转移性胆道癌（BTC）。
度伐利尤单抗是一种人源化单克隆抗体，可与PD-L1蛋白结合，阻断它与PD-1和CD80的结合，对抗肿瘤的免疫逃逸，解除对抗癌免疫反应的抑制。度伐利尤单抗组合治疗胆道癌的补充生物制品许可申请曾获得优先审评资格。度伐利尤单抗已经获批用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），和非小细胞肺癌（NSCLC）。
III期临床试验TOPAZ-1结果显示，接受度伐利尤单抗组合治疗的患者组的中位总生存期为12.8个月，化疗组这一数值为11.5个月。度伐利尤单抗组合将患者死亡风险降低20%。此外，度伐利尤单抗组患者的中位无进展生存期为7.2个月，对照组为5.7个月。度伐利尤单抗组的总缓解率为27%，对照组为19%。
神州细胞子公司瑞帕妥单抗获得药品注册证书
8月30日，神州细胞公告，其控股子公司神州细胞工程有限公司已获得国家药品监督管理局核准签发的瑞帕妥单抗注射液（商品名：安平希?）的《药品注册证书》。
安平希?为神州细胞工程研制的抗CD20单克隆抗体，通用名为瑞帕妥单抗2注射液（项目代号：SCT400），用于治疗新诊断CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）成人患者。
截至公告披露日，国内已获批上市的CD20抗体药物包括罗氏制药的美罗华?、佳罗华?以及两款美罗华?的生物类似药（信达生物的达伯华?和复宏汉霖的汉利康?）。根据IQVIA数据库显示，2021年度CD20抗体中国境内的销售额约为人民币31.56亿元。
二、 研发／临床/市场进展
诺诚健华：Tafasitamab联合疗法上市申请获香港受理
8月31日，诺诚健华宣布，tafasitamab联合来那度胺治疗不适合自体干细胞移植条件的复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的生物制品许可申请（BLA）已获香港卫生署受理。
Tafasitamab 是一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体，除在博鳌乐城国际医疗旅游先行区批准用于治疗符合条件的DLBCL患者，tafasitamab尚未在中国获得国家药品监督管理局批准任何适应症。今年7月，tafasitamab联合来那度胺治疗复发/难治DLBCL在博鳌乐城开出首方。
Tafasitamab已获美国食品药品监督管理局（FDA）以及欧洲药品管理局（EMA）有条件批准与来那度胺联合治疗不适合自体干细胞移植条件的复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。
加科思在中国完成CD73单抗首例患者入组
9月2日，加科思药业自主研发的CD73单克隆抗体JAB-BX102于2022年9月1日在中国完成I/IIa期晚期实体瘤患者首例给药。这项临床试验旨在评估JAB-BX102单药及JAB-BX102与帕博利珠单抗联合用于晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤初步疗效的I/IIa期、多中心、开放研究。
据介绍，JAB-BX102是CD73人源化单克隆抗体。CD73是腺苷通路的关键节点，其抑制剂对腺苷通路敏感的肿瘤具有广泛的治疗前景，与免疫检查点类药物如PD-1抗体或PD-L1抗体联用可以增强肿瘤治疗协同疗效。目前全球市场内还没有成功开发并商业化的同类产品。临床前数据显示，JAB-BX102具有剂量活性优势，有潜力使实体瘤患者获益。
安进KRAS抑制剂达到首个随机对照临床试验主要终点
8月31日，安进（Amgen）公司宣布，其KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib），在治疗携带KRASG12C突变的经治非小细胞肺癌患者的3期临床试验中达到主要终点，与标准化疗相比，显著改善患者的无进展生存期（PFS）。据悉，这是KRAS G12C抑制剂首次在随机对照临床试验中达到主要终点。
KRAS基因突变是癌症患者中最常见的致癌基因突变之一，它也曾经是著名的“不可成药”靶点。去年5月，美国FDA基于开放标签1/2期临床试验CodeBreaK 100的缓解率结果，加速批准Lumakras上市，用于治疗携带KRASG12C突变的NSCLC患者，这代表着针对KRAS靶点药物开发的重要里程碑。FDA的加速批准意味着安进需要进行后续临床试验，确认Lumakras的疗效。
ONK Therapeutics靶向CD38 的CAR-NK细胞疗公布第一个活体试验数据
8月30日，ONK Therapeutics公布其完全人源化、靶向CD38嵌合抗原受体（CAR）-自然杀伤（NK）细胞疗法ONKT102的第一个活体试验数据。结果显示ONKT102在体外与体内都对表达CD38的多发性骨髓瘤（MM）展现强大的抗肿瘤能力。
实验结果显示，与溶剂对照组以及同样来自脐带血但未进行基因编辑的NK细胞对照组相较，CD38 CAR-NK细胞能够显著地降低肿瘤含量并改善小鼠的存活情形。
ONK致力开发现货型、优化的CAR-NK细胞疗法，以加强靶向肿瘤能力与活性，并克服细胞在肿瘤微环境中耗竭的情形。ONKT102是主打项目，正被推进临床应用，有潜力用于患有复发或难治性多发性骨髓瘤病患的治疗。
三、 肿瘤投融资与企业动态
因美纳在收购Grail相关的反垄断诉讼中获胜
9月1日，全球基因测序仪巨头因美纳收到了主审联邦贸易委员会（FTC）对GRAIL收购案质疑的行政法法官（ALJ）的有利裁决。在该决定中，ALJ做出了有利于因美纳的裁决，并驳回了FTC关于该交易将对多癌种早期检测（MCED）的潜在市场的竞争产生不利影响的立场。
据了解，GRAIL是由因美纳在七年前创立的，目标是开发一种针对多种类型癌症的早期筛查检测。这项交易将使因美纳和GRAIL在一个关键时刻重新结合。GRAIL需要因美纳的商业规模和专业知识来助推Galleri被广泛采用，包括获得监管部门的批准和保险报销，以及扩大该检测的生产和分销规模。
诺诚健华启动科创板公开招股
诺诚健华资本市场9月1日又添新动作，发布了招股意向书，拟公开发行股票数量264,648,217股，为“H+A”再添新军，也为资本市场回暖再次助燃。
此次诺诚健华募集资金将用于新药研发项目、药物研发平台升级项目、营销网络建设项目、信息化建设项目以及补充流动资金，其中新药研发项目及药物研发平台升级项目资金超过一半以上，更多的拟投向多项候选药物的研发。招股说明书显示，目前诺诚健华有1款产品上市销售，12款产品处于I/II/III期临床试验阶段，4款产品处于临床前阶段。
上市募集资金对于诺诚健华创新药发展的作用毋庸置疑。一方面是由于港股市场融资方便境外资金周转，另一方面也有助于境外业务发展以及国际化战略推进。与此同时，目前也有多家港股上市药企选择回归A股，通过“H+科创板”再度打开资本支持通道，支持处于高位运转的研发投入，如君实生物和康希诺均为“H+科创板”企业等。H+A股双重上市，一定程度上缓解了大幅研发投入带来的资金压力，有助于企业可持续的长期发展。
德国默克与Guardant扩展液体活检合作
9月1日，Guardant Health宣布扩展与德国默克的合作，两家公司将对Guardant的GuardantINFORM真实世界证据（RWE）平台作进一步的利用。此平台收集了超过20万实体瘤患者的液体活检数据，可用以加速德国默克精准癌症管线的开发。而此项扩展的策略性合作将专注于具有高度医疗未竟需求的核心癌适应症上。
传统的活检除了耗时长，且是一项具较高侵入性的医疗行为外，由于肿瘤位置特殊等原因，有许多癌症病患无法进行传统活检来协助其进行下一步的诊疗。因此开发有效、快速且具特异性的液体活检（liquid biopsy），即通过简单抽血，并对患者血液中的循环癌细胞或癌细胞核酸进行检验，便成为改善此领域的趋势。
云南白药：与北京大学第一医院、北京市肿瘤防治研究所签署技术转让与合作开发协议
9月2日，云南白药公告称，近日与北京大学第一医院、北京市肿瘤防治研究所签订《技术转让与合作开发协议》，北大医院、北肿研究所将其合作研发的前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向核药相关专利转让给公司，公司将在全球范围内对合作标的进行研究开发、生产和商业化活动。北大医院、北肿研究所、云南白药有意在目前研发的基础上继续共同研发该项目，最终实现相关药品的注册和商业化。云南白药应向转让方支付总额为2000万元的技术转让价款。
PSMA是一种跨膜蛋白，它在前列腺癌中的表达水平与病情的 恶性程度及患者的生存密切相关，是一种高灵敏度、高特异性的前列腺癌转 移病灶定位显像和晚期核素靶向治疗的理想生物标志物。
百济神州：预计2024年开始每年将有10+项IND申请
近期，百济神州接受投资者调研时称，目前公司拥有超过50项临床前项目，其中一半具有“同类首创”的潜力。百济神州预计在2024年开始每年将有10+项IND申请，涵盖靶点类药物以及肿瘤免疫类药物，预计将于今年下半年为公司的BCL-2抑制剂启动关键性试验。此外，对于BTK抑制剂治疗失败的人群，百济神州布局了BTK的CDAC，可以潜在对可逆性及不可逆性BTK抑制剂产生耐药的患者进行治疗。
美赛生物完成数千万融资
近日，杭州美赛生物医药科技有限公司宣布完成数千万元的新一轮融资。本轮融资由聚明创投独家领投，老股东凯风创投持续投资，所募集的资金将主要用于现有新靶点和新产品管线的研发、产品注册和临床申报。
美赛生物是国内首家专注于肿瘤微环境中巨噬细胞全新靶点的生物药开发的新兴生物技术企业，针对巨噬细胞的药物可以增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，募集和活化下游的效应T细胞，实现肿瘤免疫微环境的重编程，达到治疗甚至是完全治愈实体肿瘤的目的，极大的弥补现有肿瘤治疗药物和治疗手段的不足。
四、21CC一周观点
解码国内九价HPV疫苗扩龄：挤压二价市场，新增需求人群加剧“一针难求”
8月30日，默沙东宣布其九价HPV疫苗适用人群从16-26岁扩展至9-45岁适龄女性。
据梳理，目前我国已经获批上市的HPV疫苗包括进口的默沙东四价疫苗“佳达修”、九价疫苗“佳达修9”，葛兰素史克的二价疫苗“希瑞适”，以及国产万泰生物的二价疫苗“馨可宁”、沃森生物的二价疫苗“沃泽惠”。
公开数据显示，截至2021年上半年，共批签发默沙东九价HPV疫苗约1109.7万支。今年上半年，默沙东四价、九价HPV疫苗在中国的批签发量分别是487.68万支、929.88万支，同比增长了60%和379.34%。而粗略估算，满足接种年龄要求的女性超过1亿，批签发量与需求量相比无疑是杯水车薪，“一针难求”也就不难理解了。
对于九价疫苗一针难求的情况，北京协和医学院群医学及公共卫生学院教授乔友林对21世纪经济报道记者说：“我预计在一两年内这个现状还是难以缓解。只有等到国产的九价疫苗上市了，那才有可能彻底解决这个供不应求的问题。但目前国产九价疫苗上市还是无法加速，正如之前所说完整的HPV疫苗临床试验至少要五到八年，即便是到癌前病变都要三年半以上。”
上半年PD-1业绩比拼：10款产品抢夺四千亿市场，“2+8”竞争格局突破点在哪？
除了君实生物之外，包括百济神州、信达生物、恒瑞医药在内的多家本土创新药企已陆续公布了2022年上半年财报业绩。而对本土创新药企而言，在产品的竞争上，PD-1已经成为竞争最为激烈的市场之一。
针对当前PD-1市场竞争形势，中国医药创新促进会会长李燕曾对21世纪经济报道记者表示，当前中国药物研发创新存在盲目的一窝蜂现象，药物靶点和适应症高度集中。激烈的竞争态势和创新浪潮为未来的PD-1市场带来了巨大挑战，后入局者又该如何破局而出？IQVIA认为，创新者仍可考虑下述四点因素，抓住有价值的机会：
一是差异化。瞄准目前PD-1/PD-L1疗法未能满足的患者群体的需求，聚焦破同类最佳的疗效和安全性，以及空白领域（如冷肿瘤）首创，并成为新的治疗标准。
二是精准性。生物标志物带来的精准性将在宣导有针对性和差异化的PD-1药物价值主张时发挥关键作用，将生物标志物纳入新型PD-1/PD-L1疗法的共同开发中至关重要。
三是可选择性。PD-1资产的真正价值在于提供开发的灵活性，即成为新型联合疗法的一部分，从而创造差异性，而不在于其本身作为单一疗法的商业潜力，同时要避免过度依赖第三方进行联合开发。
四是合作关系。建立战略伙伴关系网络对PD-1/PD-L1的成功至关重要，与其他肿瘤公司进行联合治疗，构建诊断机构与生物标志物之间的相互依赖关系。
血液肿瘤专家马军：血液肿瘤患者是新冠重症高危人群，需做好综合预防
相关数据显示，中国2014年总的肿瘤新发率为每10万人中278.07人，到2020年上升至每10万人中315.64人。其中，血液肿瘤是一种致死率极高的瘤种，包括白血病、骨髓瘤、淋巴瘤和骨髓增生异常综合征（MDS）等。
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授对21世纪经济报道等记者介绍，血液肿瘤主要分为四种类型，一是淋巴瘤，发病率位列第一位，中国每年新发病例在12万左右；二是白血病，每年新发病例大约10万；三是多发性骨髓瘤，每年新发病例约为8万；四是骨髓增生异常综合征，每年新发病例约8万。总体来看，血液肿瘤的新发病例大约在40万左右。
“整体来看，血液肿瘤患者和接受骨髓移植的患者一旦罹患新冠肺炎，出现的并发症较多，包括出血、感染、疾病进展等。所以说，对于这些免疫脆弱的人群，要做好新冠预防保护。通常情况下，一旦血液肿瘤患者感染了新冠，就需要多学科联合治疗，单靠传染科是不够的，要和血液科、肿瘤科联合在一起，多学科的协作才能抢救这些病人的生命。”马军教授说，血液肿瘤患者作为重症新冠肺炎的高危人群，应鼓励符合接种条件且无禁忌证的患者接种疫苗，同时加强监测及原发病的随访。
六、肿瘤知识点－热门靶点解析
21CC将继续推出中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点研究内容。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发，对热门领域避免 过度投入导致“高水平重复”现象出现，同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注, 从而优化新药研发资源配置，便于中国医药创新产业可持续发展。
Claudin18.2
1.靶点机制
紧密连接蛋白(Claudins)最早由日本京都大学的Mikio Furuse和Tsukita Shoichiro于1998年首先发现并命名，Claudins来源于拉丁文claudere(关闭)，表明这些蛋白质具有屏障作用。Claudins是一种小分子(20~24/27kDa)四次跨膜蛋白，广泛存在于从线虫到人类的许多生物中。它们都具有非常相似的结构，n末端和c末端均位于细胞质中，由一排排蛋白质颗粒组成紧密连接，这些蛋白颗粒形成连续的纤维，将相邻细胞间的空隙封闭上，只允许水分子和离子从衔接处的小孔透过,而使大分子物质难以穿过，Claudins参与机体细胞旁通透性和电导的调节。CLDN18是Claudin(CLDN)蛋白家族的成员，其有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。CLDN18.2蛋白的表达具有组织特异性，在正常生理状态下，CLDN18.2仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，在其他的健康组织中均无表达；但在胃癌、胰腺癌高表达，乳腺癌、结肠癌、肝癌等原发性恶性肿瘤中表达也较高。同时，Claudin18.2基因也会出现异常激活，高度选择性、稳定地表达于特定肿瘤组织，参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移，这使其成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。目前，全球针对Claudin18.2为靶点的产品类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法和ADC。
2.临床研究申报概况
目前靶向claudin18.2的生物药在中国开展的临床研究申报已经超过20项,涉及10余款药物。
(1)单抗类药物
走在最前面的单克隆抗体药物是Zolbetuximab,代表性研究为一项IIb期研究(NCT01630083,FAST2015)。该研究在161例患者中比较了EOX(表柔比星、奥
沙利铂、卡培他滨)±Zolbetuximab治疗晚期claudin18.2阳性胃癌/胃食管交界腺癌的疗效。结果证实，与单纯化疗相比较,Zolbetuximab将平均疾病进展时间从4.8个月延长至7.9个月，中位总生存期(mOS)从8.4个月延长到13.2个月，而不良反应发生率并未增加。该药物在胃癌中多项III期临床研究正在开展。与此同时，Zolbetuximab在局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌中国受试者的I期药代动力学研究也在同步进行中。另外，其他以claudin18.2为靶点的抗体药物如AB011注射液、LM-102注射液、M108单抗注射液、MIL93注射液、NBL-015注射液、QL1779注射液、TST001注射液、ASKB589注射液双特异性抗体AMG910以及Q-1802冻干粉针的I期临床研究在研或尚在审批中；ASKB589注射液在局部晚期或转移性实体瘤患者中安全性、耐受性和有效性的II期临床研究正在进行。
(2)ADC类药物
以CLDN18.2为靶点ADC类药物ASKB589注射液在局部晚期或转移性实体瘤患者中安全性、耐受性和有效性的II期临床研究正在进行;此外,康诺亚生物CMG901、石药集团SYSA1801注射液均有I期临床研究在研或在审批中,均为CLDN18.2偶联MMAE的ADC药物。
(3)CAR-T细胞治疗
科济药业的CT041自体CAR-T细胞注射液在晚期胃/食管胃结合部腺癌和胰腺癌受试者中的Ib/II期临床研究。此前的一项研究者发起的I期研究中，纳入了28例claudin18.2阳性的胃癌患者接受了CAR-T细胞治疗，ORR达到57.1%。在18例既往二线治疗失败的胃癌患者中，ORR高达61.1%，中位PFS和OS分别为5.4个月和9.5个月，较现有二线治疗获得明显改善。2022年3月3日的公告提示，此产品已经被药监局批准进入II期临床研究。
鉴于目前中国针对细胞治疗申报的现状，不少生物制药企业均都是采取先与医院合作开展研究者发起的研究(IIT研究)，获得成熟的细胞制备流程和一定的临床效果之后，才会向国家药监局申请正式的临床批件。这一类的CAR-T细胞治疗项目涉及的企业超过5家，如科济生物在北京肿瘤医院开展的项目和南京传奇在上海东方医院和阿特蒙医院开展的项目。
3.简评
自从在ASCO 2016年会上，德国Ganymed公司公布了其抗CLDN18.2嵌合抗体Zolbetuximab的FAST临床研究结果后，CLDN18.2作为一个新的抗癌分子靶点引起业界广泛关注，在中国也已有超过10家企业拥有该靶点的多种专利，并且正在进行相关的研发工作。目前，中国正在开展并处于不同阶段的临床研究有近现越来越热门的趋势。针对CLDN18.2的单抗、双抗和ADC涌现出大量的产品进入临床开发，竞争异常激烈。
CLDN18.2单抗或双抗的开发的速度比较慢,这也说明初期产品的疗效并不令人满意，同时由于正常胃黏膜的表达对产生较大的毒副作用，也影响了该类产品的临床适用性。可以预计，未来只有个别靶点结合能力强，对正常组织影响小的产品能够通过临床验证并得到认可。
CLDN18.2的CAR-T产品相对于单抗和ADC，初步显示出了令人惊奇的效果。在中国开展的2项IIT公布的数据和非正式公布的数据均显示出良好的疗效，但是细胞治疗过程中的严重毒副作用是个不可忽视的问题。从目前来看，未来CLDN18.2的CAR-T细胞治疗不可能大规模在临床得到普及应用，只能在有受到很好训练的具有较丰富的毒副作用管理团队的医院开展。
(审校:同济大学附属东方医院李进)
