乙肝药物开发难点，残留着微量HBV，科学家称其为cccDNA

　　乙肝病毒是一种嗜肝DNA病毒，经临床工作者反馈可证，其顽强特性能够在一些急性感染康复人群中，在肝脏中检测到HBVDNA，进而认识到HBV的持续性。同时，还在感染消退的几十年后，HBV特异性T细胞反应活力和功能高效的耐受性。

　　乙肝药物开发难点，残留着微量HBV，科学家称其为cccDNA

　　导致上述免疫反应现象的重要原因可能是，由于残留有微量乙肝病毒，它们产生的少量HBV抗原持续刺激而维持着这种免疫反应，这也被称为隐匿性HBV感染（OBI），OBI可定义为HBVDNA在肝脏（即小染色体cccDNA）或HBVDNA阴性的人的血液中的持续存在。由于乙肝病毒复制周期的特殊性，导致乙肝病毒无法从受到感染的肝细胞中根除。

　　由于许多读者对于cccDNA较为感兴趣，小番健康也着重谈谈这个小染色体存在意义。在乙肝病毒生命周期当中，HBV会产生一个核cccDNA微染色体和完整的DNA序列，它们代表了乙肝病毒蛋白的转录模板。cccDNA，高度稳定的持续终身驻留在感染细胞的细胞核中，而整合病毒序列的HBV蛋白，可能还有助于乙肝病毒的长期持续感染。

　　乙肝病毒的cccDNA是属于表观遗传调控的，也是病毒前基因组RNA（pgRNA）和所有的编码结构衣壳蛋白（乙肝核心抗原）的信使RNA（mrna）的唯一转录模板。其还分泌乙肝e抗原；聚合酶；大、中、小表面蛋白；X蛋白。HBx蛋白，具有n端负调控结构域和c端反激或共激活结构域，它属于一种多功能蛋白，可以调控基因转录、信号通路活性、遗传毒性应激反应、蛋白降解、细胞周期控制、细胞增殖和凋亡。

　　而这些活性，都是有可能直接地或间接地影响乙肝病毒复制的，也可能与HBV相关的发病机制，尤其是肝细胞癌发生存在关联。除了成为乙肝核心抗原（HBcAg）与聚合酶的mRNA外，PgRNA还可以在核衣壳内，反向转录成为松弛环状DNA（rcDNA）。随后，核衣壳被表面蛋白所包裹，作为一种新的感染性子代病毒由细胞分泌，或是返回细胞核，补充核内的cccDNA微染色体库。

　　上篇，小番健康介绍了HBVDNA整合的药物开发难点，但需要指出的是，目前全球该领域科学家总体上发现，HBVDNA整合与新的病毒体产生无关。然而，作为HBx转录转激活因子核免其他动漫疫调节剂乙肝表面抗原的稳定肝内来源，它可能有助于乙肝病毒复制、免疫耐受以及乙肝病毒持久性。目前来看，双链线性DNA（dslDNA），它可能是HBV整合的主要底物。

　　因为病毒的正链DNA的原位引物，它是病毒DNA合成的异常副产物。和HBV rcDNA相似，dslDNA可以作为新的病毒粒子从肝细胞中分泌，也可以循环进入细胞核中。dslDNA，它意味着集成的顺序HBVDNA，最多抄送一个完整的preS-S HBV mRNA，这被目前科学家认为是，可能导致表面蛋白合成的原因，其中也包括乙肝表面抗原（HBsAg）。

　　现有的一些科学研究表明，HBV还并不会单打独斗，来自于整合HBVDNA的乙肝表面抗原，还可以促进丁肝病毒（HDV）的组装和释放。因此，在许多科学文献中都详细地介绍了HDV需要乙肝表面抗原来产生新的病毒粒子。所以，在一些科学论文中，也把HDV称为HBV的“卫星病毒”。

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