蔡修宇教授：免疫治疗 3.0 时代到来，哪些联合用药极具潜力？

　　为了加强肺部肿瘤学术交流，促进学科发展，提高全国从事肺部肿瘤领域医师的临床诊治水平与科研能力，同时为肿瘤科医师提供一个学术交流的平台，2023 中华肺癌学术大会于 2023 年 6 月 16-18 日在南京顺利召开，本次会议主席由上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授、江苏省肿瘤医院冯继锋教授担任。

　　丁香园特别栏目丁香大咖时间，特邀中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授分享经验观点、共同助力中国医生成长！

　　

　　RET&BRAF，下一个「异病同治」的经典靶点？

　　丁香园肿瘤时间：首先能否请您谈谈近年来肺癌领域 RET 以及 BRAF 靶点的进展？

　　蔡修宇教授：

　　在多靶点治疗时代，针对 RET 通路的治疗一直面临着疗效较低和毒性偏大的限制，传统的 RET 通路治疗效果并不好。因此，针对更为精准的 RET 抑制剂的开发成为了国内外未来研究的重要方向。尽管 RET 突变相对来说比较罕见，但基于中国肺癌人群庞大的基数，RET 通路的开发的重要性仍不言而喻。同时 RET 突变也在不同实体瘤中存在，因此从治疗潜力来说，RET 有可能成为下一个「异病同治」的经典靶点。

　　针对 BRAF 通路，不同亚型的治疗和预后也存在差异。对于 BRAF V600e 类型，相对而言，治疗效果较好，已在黑色素瘤、甲状腺肿瘤等其他肿瘤类型中取得了显著疗效。然而，在肺癌领域，BRAF 抑制剂的种类还不够丰富，目前仅有 D+T 一种，针对 KRAS 和 NRAS 野生型的患者可能还需要联合使用 EGFR 单抗，此外，我们也在探索 BRAF 抑制剂联合免疫治疗。

　　免疫、靶向两大方向，肺癌围手术期治疗模式「不断革新」

　　丁香园肿瘤时间：在今年 ASCO 大会上公布了多项肺癌新辅助、辅助治疗的研究，能否请您分享一下比较关注的一些研究以及您对肺癌围手术期治疗模式发展的看法？

　　蔡修宇教授：

　　针对肺癌围手术期的治疗，可以分为两个主要方向：靶向治疗和免疫治疗。靶向治疗的围手术期研究其实经过了长时间的研究历程，从最早的 BR.19、RADIANT 研究到 ADJUVANT、EVAN 研究，再到本次 ASCO 大会上 ADUARA 研究公布的最终数据 ——5 年总生存率为 88%。今年的 ADUARA 数据真正证实了三代 EGFR-TKI 靶向治疗能够延迟复发时间，并将无疾病生存（DFS）获益真正转化为总生存（OS）获益。这一点已经无需置疑，并且我们对于 TKI（靶向治疗药物）的选择非常重要 —— 一代 TKI 研究失败的原因可能是其主要作用是抑制肿瘤增殖，然而，三代 TKI 基于其机构上的优化，更能够直接攻击肿瘤，从而增加达到辅助根治治愈的可能性。未来需要讨论的是如何更加准确地确定适合术后辅助靶向治疗的人群，例如微小残留病灶（MRD）是否有助于判断那些处于分期模糊阶段的患者是否需要术后辅助治疗？Ⅰb 期患者是否需要术后辅助治疗等等。

　　

　　对于围手术期的肺癌免疫治疗，目前已经进行了许多探索。今年 ASCO 围术期研究领域是一大亮点，新辅助+辅助夹心饼式的研究除了 KETNOTE-671 外，还有 AEGEAN、Neotorch 研究都探索了免疫治疗在可切除早期 NSCLC 围手术期阶段的最佳免疫治疗模式，CM77T、IMpower030 研究暂未公布结果。例如，今年进行的 KEYNOTE-671 和 KEYNOTE-091 临床试验。在这两项研究中，我们与之前的 checkmate-816 研究进行了比较，并观察到了不同的治疗模式 —— 到底是在新辅助治疗后再进行辅助，还是像 impower-010 那样在手术后进行辅助？根据 KEYNOTE-671 和 KEYNOTE-091 研究的比较，术前使用免疫治疗可能更有优势。我个人认为在肿瘤未切除之前，使用免疫治疗可能更能激活特异性免疫反应。然而术前免疫治疗也面临着患者出现严重肺炎或肺纤维化等并发症的风险，可能会影响手术的顺利进行。因此，外科医生、内科医生和放疗医生需要一起进行风险评估。从黑色素瘤治疗的经验上来看，新辅助治疗「夹心」的治疗模式在黑色素瘤中被证明优于单纯的辅助治疗。当然，黑色素瘤与肺癌并不完全相同，但我们可以从同行的经验中获得一些启示，为肺癌研究提供更多探索。

　　未来，我们需要进一步细化确定哪些患者适合进行新辅助治疗，对应的生物标志物是什么，以及辅助治疗一年的持续时间是否足够等等还需进一步研究。此外，对于病理学判断的指征，也需要我们进一步深入研究和细化。

　　免疫治疗 3.0 时代，除了新药我们还应该关注什么？

　　丁香园肿瘤时间：首现在免疫治疗已经进入 3.0 时代，请您分享一下肺癌免疫治疗未来的发展方向有哪些？

　　蔡修宇教授：

　　免疫治疗 1.0 时代，大家普遍理解为传统的细胞治疗即 PD-(L）1 抑制剂的相关治疗。免疫治疗 2.0 时代则是基于 PD-(L）1 抑制剂的联合治疗模式，比如免疫联合免疫如 PD-(L)1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂、免疫联合靶向、免疫联合抗血管和免疫联合化疗等等。我愿称现在为免疫 2.5 时代，即临床应用阶段，在这个阶段，我们进行了不同的尝试，既有成功也有失败。然而，对于未来的免疫 3.0 时代，我们希望看到真正受益的患者数量增加，这需要选择准确且全面的生物标志物，此前的 PD-L1 表达、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）状态可以确定一部分患者可能从免疫治疗中获益，然而，对于那些没有适用生物标志物或者免疫治疗效果不显著的患者, 这些标志物仍然无法真正解决问题。

　　免疫 3.0 时代，在我个人看来是双面的，PD-(L)1 抑制剂联合 LAG-3 单抗、TIGIT 单抗等等研究都在不断进行着，但尽管理论上两者联合能够起到增效作用，但在实际临床试验中 PD-L1 单抗+TIGIT 单抗联合一线治疗非小细胞肺癌以及小细胞肺癌的 SKYSCRAPER-01、02 研究都失败了，在此前研究已经失败的前提下，PD-L1+TIGIT 的联合治疗模式仍在进行探索中，比如今年 ASCO 报告了 PD-1/TIGIT 双抗 Rilvegostomig 的研究结果，这也引起我们的深思，已经有阴性结果的治疗模式是要「及时止损」，还是「硬着头」把临床研究做下去。其实不管是美国食品药品监督局（FDA）还是中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）都对创新药物开发出具了指导原则，其一就是要证明单靶点治疗有效再继续联合靶点治疗的开发，因此对于相关治疗的开发仍需进一步「掂量」。

　　联合治疗还有另外一个方向就是双抗，例如 PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体 KN046、PD-1/VEGF 双特异性抗体 AK112 等。个人认为 PD-1/VGFR 双抗是比较有潜力的方向，因为 VGFR 靶点不管是大分子单抗还是小分子 TKI 都在临床试验以及实践中证明了其有效性。同时在肝癌领域的 IMbrave 研究也证明了 PD-1 抑制剂联合 VGFR 单抗在晚期肝癌一线治疗中的协同作用，这种治疗模式也成为晚期肝癌的标准一线治疗。因此，从机制设计上来看，我对 AK112 这个双抗比较看好，尤其对于免疫耐药后的缓解有重要意义。我们医院张力教授团队目前进行的 AK112 临床试验中，入组的病人超过四十例，发现纯粹的 VGFR 抗体可能会增加出血风险，但双抗分子结构的修正明显降低了出血的风险，这也是一个非常有意思的研究方向。

　　此外，免疫治疗 3.0 时代，ADC 药物也是一个重要的研究方向。ADC 药物由人源化/人源单克隆抗体（mAb）、细胞毒性荷载（Cytotoxic payload 或 warhead）以及连接子（Linker）三部分组成，通过连接子与细胞毒性药物偶联，具有细胞靶向性和杀死细胞的效力。然而，在使用 ADC 药物时，需要注意其可能引发的免疫性相关不良反应，特别是对于之前已经接受过免疫治疗的患者，后线用 ADC 或与免疫治疗联合可能会增加免疫副反应的风险。因此，在临床实践中，目前不太建议将 ADC 早期与免疫治疗进行联合应用。

　　此外，还有许多在研疗法正如火如荼的进行，比如四川大学华西医院卢铀教授团队利用 CRISPR-Cas9 编辑的 T 细胞治疗、肿瘤疫苗、TROP-2 ADC、Claudin 18.2 单抗以及靶向 CEACAMs 的 ADC 也在肺癌治疗中不断深入探索，未来仍是机遇与挑战并存。

　　整理：uu；审核：蔡修宇教授

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