从百亿欧元到市值腰斩，IL-4Rα单抗药物研发的冰与火之歌
特应性皮炎(AD)又名湿疹，是一种常见的复发性、慢性炎症性皮肤疾病，大约80%的病例在婴儿或儿童时期出现。患者通常表现为以炎症和瘙痒为特点的慢性皮疹。中重度特应性皮炎患者通常全身绝大部位皮肤长满红疹，引发强烈持续的瘙痒、皮肤干燥、结痂、渗液，对患者生活质量带来严重影响。然而其治疗药物却非常有限，外用激素等局部疗法对中重度特应性皮炎患者疗效有限且难以长期使用，而免疫抑制剂或口服糖皮质激素等系统性治疗方式有可能导致严重的副作用。
2型炎症的关键角色——IL-4 Rα
特应性皮炎虽然常见但发生机制复杂，目前尚不清楚其具体发病机制，但普遍认为与自身免疫有关，其中IL-4 Rα靶点就是一个重要发现。
在人体免疫系统中，原始T细胞经刺激后，可分化为不同路径的辅助型T细胞(T helper，Th)，按照Th细胞各自分泌的细胞因子群，可划分不同类型的炎症反应。其中Th2介导的2型炎症已经被科学家证明主要参与粘膜表面的屏障免疫，与特应性皮炎等2型炎症性疾病息息相关。
Th2主要通过分泌细胞因子IL-4（白细胞介素-4）、IL-5、IL-9和IL-13发挥作用。其中L-4是发挥关键作用的细胞因子：它可以诱导产生更多细胞因子，启动2型炎症反应。此外，IL-4和IL-13还共同诱导分化后的嗜酸性粒细胞向炎症部位移动、诱导B细胞中免疫球蛋白M(IgM)同种型转换为免疫球蛋白E(IgE)以启动炎症信号通路。总之IL-4和IL-13是2型免疫反应的重要调节因子，如果能阻断这一通路，就能抑制过强的免疫反应。
IL-4Rα为IL-4和IL-13共用的一个受体亚基。抗IL-4Rα单抗通过靶向IL-4Rα，从而阻断IL-4和IL-13与受体结合，达到同时抑制IL-4/IL-13通路信号传导的目的，实现“双靶点”的创新作用机制。
▲IL-4 Rα的生物学功能（来源：参考1）
百亿欧元重磅炸弹——度普利尤单抗
度普利尤单抗（Dupilumab，商品名Dupixent）便是赛诺菲和再生元根据这一机制设计而来的一款全人源单克隆抗体。2017年，FDA批准了度普利尤单抗注射液治疗中重度特应性皮炎的成年患者，这是FDA批准的首个抗IL-4Rα单抗，也是首个用于治疗中重度特应性皮炎的生物制品。
▲度普利尤单抗作用机制（来源：参考2）
作为唯一一款获批上市的IL-4Rα全人源单抗，上市首年即实现销售额2.51亿美元。此后，度普利尤单抗又先后获批了哮喘、鼻息肉适应证，2019年其全球销售额为23.13亿美元，涨幅高达150%。2020年其销售额继续暴涨，高达40.53亿美元。2021年上半年，其销售额已达26.82亿美元。
据EvaluatePharma报告，度普利尤单抗将成为赛诺菲未来增长的关键驱动力，随着临床适应证的不断增加以及市场的不断扩张，该药在2024年将成为继艾伯维修美乐之后的全球第二大畅销抗炎药，销售额将达到80.58亿美元。赛诺菲更是计划将其打造成年销售额超过100亿欧元的重磅炸弹。
在国内，度普利尤单抗曾被纳入第二批临床急需境外新药名单，且基于该药物能快速、显著、持续地改善特应性皮炎患者的皮损程度和瘙痒症状，并有效改善患者的生活质量，2020年2月《中国特应性皮炎治疗指南》正式将度普利尤单抗纳入特应性皮炎的治疗推荐。
2020年6月，度普利尤单抗首次在中国获批上市，用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的成人中重度特应性皮炎，并成功进入医保目录；2021年9月，度普利尤单抗再次获批用于12岁及以上青少年及成人的中重度特应性皮炎。
今天，度普利尤单抗已在全球60多个国家上市销售，适应证覆盖特应性皮炎、哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘3种疾病，并有望成为首个可减轻6月大儿童中重度AD患者的生物药，在全球领域有极大的临床需求。
IL-4Rα单抗研发的B面
度普利尤单抗的巨大成功，使得不少企业争相追逐IL-4Rα靶点。截止目前，国内共有6种IL-4Rα药物处于临床及以上阶段，其中，康乃德的CBP-201和康诺亚的CM310因研发进度靠前、早期数据惊艳，备受瞩目。然而II期结果公布后，股价却都迎来了下跌，尤其是康乃德尝尽了苦头。
康乃德CBP-201：从me-better到me-worse？
CBP-201是康乃德生物医药通过其特有的免疫调节技术平台自主开发的抗IL-4Rα抗体新药，主要用于治疗中重度特应性皮炎和其他多种重大未满足临床需求的2型炎症性疾病。其Ia期临床研究结果表明，CBP-201具有良好的耐受性，并能够使得血清中胸腺激活和调节趋化因子（TARC/CCL17，Th2活性的生物标志物）持续快速降低。良好的早期结果使CBP-201有成为度普利尤单抗的me-better药物的潜力，但其优势未能延续。
2021年11月中旬，CBP-201治疗中重度特应性皮炎的全球II期临床研究结果公布。该II期临床试验分为三个剂量组，分别为300mg Q2W（每2周一次）、300mg Q4W（每4周一次）、150mg Q2W。
结果显示，CBP-201达到了主要有效性终点，显著改善了从基线到第16周的湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分的下降百分比，三个治疗组在第16周都显著优于安慰剂组，具统计学意义。
对于EASI的次要终点，三个治疗组在第16周达到EASI评分较基线降低至少50%或75%的患者比例（分别称作EASI-50和EASI-75），都显著优于安慰剂组，具统计学意义。
再看关键的次要终点IGA 0/1（皮损完全清除/基本清除），300mg Q2W组达到显著差异，而其余两个治疗组并未透露出相关细节。
IGA（研究者总体评分）作为关键疗效指标，报告却并未详细披露数据。这让众多投资者不满且引起了质疑，要知道度普利尤单抗当时在300mg Q4W的组别中，IGA 0/1、EASI-75等指标同样具有显著性改善。
细节公布不周，令投资者联想其疗效不及度普利尤单抗，昔日的me-better一下变成了me-worse，消息甫出，股票应声跌去57.72%。
尽管后来康乃德进一步解释是因为试验设计问题（入组患者皮炎基线严重程度低于度普利尤单抗入组患者）而非药物本身影响试验结果，并且证明了300mg Q4W组IGA 0/1达到显著差异，但是在没有证明自己是me-better之前，很难令资本市场再度信服。
再看康诺亚2021年11月底公布的结果。CM310是康诺亚自主研发的重组人源化单克隆抗体药物。其IIb期临床研究结果显示，各剂量组主要关键终点均完全达标。在治疗16周时，高剂量组(600-300mg，Q2W)达到EASI-75的受试者百分比为73.1%，低剂量组(300-150mg，Q2W)为70.6%，皆显著优于安慰剂组的18.2%，P值均
在IGA指标方面，高剂量组、低剂量组和安慰剂组在治疗16周时达到IGA 0/1的受试者百分比分别为34.6%、32.4%和9.1%，两个剂量组皆显著优于安慰剂组，P值分别为0.023和0.033。
虽然未做头对头比较，但是CM310的IIb期数据有优于度普利尤单抗的趋势，但是可能因为未具体披露EASI-90（湿疹面积及严重程度指数改善90%）的数据，也可能担心后续III期试验优势不能延续，或者仅仅可能受康乃德的连带影响，消息公布后，康诺亚的股票迎来了小幅波动，当天下滑约2.72%。
有公司因为一款药物赚得盆满钵满，名利双收；有公司因为公布了临床数据市值遭到腰斩，这就是IL-4Rα单抗药物的冰与火之歌。创新药物研发向来不易，要想挑战现有疗效优异、受众广泛的药物更不容易，除了要求药物本身性能过硬外，出色的临床试验设计也很重要，而这可能是目前国内研发进度靠前的企业需要承受的苦。
【参考资料】
1. Gandhi NA,et al(2016).Targetingkey proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. doi: 10.1038/nrd4624.
2. https://www.type2 inflammation.com/science-cytokines.
4. https://www.gossamerbio.com/phase-1a-randomized-double-blind-placebo-controlled-single-ascending-dose-and-multiple-ascending-dose-studies-of-orally-inhaled-gb002-in-healthy-adult-subjects/.
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