建议收藏！VEGFR的抗血管生成药物汇总

　　肿瘤生长依赖于血管生成的概念始于上世纪70年代，当时其重要意义并未受到重视。最近十年由于发现了血管生成因子对血管的生成作用，以及血管生成对肿瘤生长和侵入转移、特别是对肿瘤早期发生的重要影响，肿管生成成为肿瘤研究的热点之一。  

　　

　　血管生成是抗血管生成治疗的基本的作用机制。

　　在最初肿瘤发生的时候可以自我形成一个很小的细胞团，它是不需要血供提供更多的营养的。当这个细胞团的体积增长到一定阶段的时候，它的营养吸收就依赖于外援的血管的生成，在这个期间肿瘤细胞会分泌一些和血管生成相关的因子，比如VEGF等多种因子，去促使正常的体内的血管发生异常增生，然后介入到肿瘤的细胞团和肿瘤细胞发生相互关系，肿瘤依靠异常血管的生成带来了更多营养，越长越大。所以肿瘤要想长大就必须依赖外援的血管的营养的供给才能长到一定体积，甚至远处转移。

　　

　　VEGF在肿瘤血管生成中起到至关重要的作用，在肿瘤生命周期的所有阶段持续表达，并且在多种实体瘤中都验证到了VEGF过度表达

　　VEGF是目前已知的唯一的，在整个肿瘤生命周期中持续表达的血管生成因子 ；

　　VEGF始终是血管生成的重要介导因子；在多种肿瘤中发现过度表达：肺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤、甲状腺癌、乳腺癌等

　　目前研发的作用于VEGF-VEGFRs通路的抗肿瘤药物主要有两类。一类是单克隆抗体，另一类是小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制剂。

　　单克隆抗体包括：

　　Bevacizumab（贝伐珠单抗）

　　

　　贝伐珠单抗由于2004年2月26日获得FDA批准，2005年1月12日获得欧洲EMA批准， 2010年2月26日获得中国CFDA批准上市。

　　贝伐珠单抗是一种人源化IgG1型单克隆抗体，能与血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合，以抑制肿瘤血管生成。

　　它通过抑制肿瘤新生血管的生成，促进血管正常化；降低血管通透性；最终持续抑制肿瘤生长。

　　该药批准的适应症为转移性结直肠癌 (mCRC)、非小细胞肺癌 (NSCLC)、肝癌、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和复发胶质母细胞瘤，胸腔积液、腹腔积液。

　　

　　Ramucirumab（雷莫芦单抗）  

　　Ramucirumab（雷莫芦单抗）于2014年4月21日获得美国FDA批准，2014年12月19日获得欧洲EMA批准。预计2022年4月将登陆中国销售！

　　雷莫芦单抗也是一种全人源IgG1单克隆抗体，靶向于血管内皮生长因子受体(VEGFR)2，可通过抑制配体刺激的VEGFR2活化，阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。该药批准的适应症为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌，肝细胞癌和结直肠癌方面肿瘤。

　　

　　Olaratumab（奥拉木单抗）     

　　

　　Olaratumab于2016年10月19日获得美国FDA加速批准，2016年11月9日获得欧洲EMA批准上市。

　　Olaratumab是一种全人源抗PDGFRα单抗，能够以高亲和力特异性地结合人PDGFR-α，阻止其配体PDGF的结合，从而阻止受体及下游的信号通路的过度激活，发挥抗肿瘤活性。

　　PDGF/PDGFR靶向作用于肿瘤血管生成 PDGF/PDGFR信号通路

　　PDGF是一种从血小板中分离出来的促血管生成因子，包含四种无活性单体多肽链A、B、C和D，通过二硫键连接形成同源或异源二聚体_AA、_BB、_CC、_DD和_AB而活化。

　　PDGFR是一种广泛分布于多种细胞表面的受体酪氨酸激酶，分为PDGFRα和PDGFRβ两种结构相似的亚型。PDGF的特异性结合使PDGFR二聚化，激活受体的酪氨酸激酶活性及下游的信号通路。

　　然而PDGF/PDGFR的过度激活会导致一些恶性肿瘤的发生，如在乳腺癌、前列腺癌等肿瘤中，都检测到PDGF的过度表达，因此 PDGFR已经成为多种肿瘤的治疗靶点。

　　Olaratumab 首先在美国获批上市。随后， 2016年11月， olaratumab也获得了EMA的有条件上市许可。作为有条件上市许可的一部分， 礼来必须提供olaratumab的III期研究的结果，以确认其疗效。

　　当前，olaratumab联合多柔比星治疗STS的 Ⅲ期临床试验(NCT02451943)在2020年3月完成。与此同时，olaratumab针对其它癌症(如前列腺癌)的临床试验也在进行当中， 后期可能会有新的适应症获批。

　　该药批准用于软组织肉瘤(STS)成年患者的治疗，这些患者应适用蒽环霉素方案，且不适用于放疗和手术型治疗。Olaratumab是在40多年前阿霉素获批之后，第一个用于无法手术和放疗的STS初始治疗新药。以前对于此类患者，最常用的治疗方法是阿霉素单药或联合其他药物。

　　其他小分子VEGFR抑制剂

　　另外一类的小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制剂，这类药物包括：

　　索拉非尼（多吉美）、阿西替尼（英立达）、阿帕替尼（艾坦）、舒尼替尼（索坦）、瑞格非尼（拜万戈）、凡德他尼、帕唑帕尼、乐伐替尼（另外一个名字E7080国内患者更熟悉）、卡博替尼（老患者经常提到的184）、普纳替尼、阿柏西普、呋喹替尼等等。参见下面药物列表：

　　

　　此类药物中的单克隆抗体类的在使用时多与其它靶向药物或化疗药物联合使用  

　　VEGF和HER-１/EGFR存在共同的下游信号通路，因此EGFR-TKI同样可以下调VEGF，并且最近一项研究表明VEGF抑制剂同样可以抑制HER-1/EGFR的信号传递。VEGFR-2是VEGF在内皮细胞中发挥作用的主要介导者。

　　内皮细胞在受到VEGF刺激后，VEGF-2主要通过PKC/RAF/MAP通路促进细胞增殖，并修饰或激活多种信号分子，包括Akt、ERK-2、PI3K、FAK和csapase-9。其中Akt/PI3K等的激活又可促进EGFR信号通路的连锁反应，两条通路存在交叉反应，并有协同作用。因此推断EGFR-TKI联合VEGF既能抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，还能减少肿瘤新生血管生成。 

　　贝伐珠单抗部分联合用药方案    

　　1、卡培他滨+奥沙利铂（XELOX疗法），又称CapeOX疗法

　　2、5-FU+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂（FOLFOX疗法），联合 FOLFOX4 方案时，10 mg/kg，q2w；

　　3、持续静脉注射5-FU+甲酰四氢叶酸+伊立替康(FOLFIRI疗法)

　　4、5-FU+甲酰四氢叶酸

　　5、短时静脉5-FU+甲酰四氢叶酸+伊立替康（IFL疗法）联合 IFL 方案时，5 mg/kg，q2w；

　　6、如使用含贝伐珠单抗方案的一线治疗后发生进展，可联合以「氟尿嘧啶+伊立替康」或「氟尿嘧啶+奥沙利铂」为基础的化疗方案继续应用，建议剂量为 5 mg/kg，q2w 或 7.5 mg/kg，q3w。

　　7、一线用于非鳞状细胞 NSCLC，联合「卡铂+紫杉醇」，剂量为 15 mg/kg，q3w

　　8、肝癌中，使用阿替利珠单抗（Atezolizumab）1200 mg或者信迪利单抗200mg 后，使用贝伐珠单抗 15 mg/kg，q3w

　　9、使用阿替利珠单抗（Atezolizumab）1200 mg 后，使用贝伐珠单抗 15 mg/kg，q3w

　　10、妇科肿瘤中，与「紫杉醇+顺铂」或「紫杉醇+托泊替康」方案联用，推荐剂量为 15 mg/kg，q3w

　　11、卵巢癌中，贝伐珠单抗一次 15 mg/kg，q3w，与「卡铂+紫杉醇」联用 6-8 个周期，随后单用本药，一次 15 mg/kg，q3w，持续用药直至疾病进展； 贝伐珠单抗一次 15 mg/kg，q3w，与「卡铂+吉西他滨」联用 6-10 个周期，随后单用本药，一次 15 mg/kg，q3w，持续用药直至疾病进展。

　　12、转移性肾癌中， 联合α-干扰素，或PD-1单抗用于转移性肾癌治疗； 双周方案： 10 mg/kg； 3 周方案： 7.5 mg/kg

　　13、转移性乳腺癌中， 联合紫杉醇或者卡培他滨用于转移性乳腺癌治疗； 双周方案： 10 mg/kg； 3 周方案： 15 mg/kg

　　14、放射性脑损伤中，贝伐珠单抗推荐剂量为 5 mg/kg，每 2 周 1 次 (5 mg/kg/q2w)，共 4 个疗程； 或贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 静脉滴注 1 次，每 3 周 1 次，根据病情使用 2～4 个疗程

　　15、在胸腔积液或者腹腔积液中， 在 全身系统化疗的基础上加用贝伐珠单抗胸腔/腹腔灌注，可显著提高控制率； 贝伐珠单抗推荐剂量为 300mg固定剂量，每 2 周 1 次

　　雷莫芦单抗部分联合用药方案  

　　雷莫芦单抗联合5-氟尿嘧啶（5-FU），奥沙利铂治疗初治的局部晚期的食管腺癌患者；

　　雷莫芦单抗联合多西紫杉醇用于转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗；

　　多西他赛联合雷莫芦单抗治疗晚期或转移尿路上皮细胞癌（膀胱癌）；

　　雷莫芦单抗与FOLFIRI化疗联用于治疗转移性结直肠癌。

　　但是抗血管生成药物不是万能的，副作用也很明显，例如使内分泌腺体（甲状腺、肾上腺、胰岛）和肝、肾、胃肠壁正常的微血管退化。这些数据表明，为了达到最大的治疗效果，需要延长使用抗血管生成药物。

　　所以相关的治疗需要由有经验的医生指导使用。

　　本文仅供医学专业人士研讨，患者需结合自身实际状况，在医生的指导下合理选择用药。