复旦大学化学系蔡泉课题组与合作者：苯甲醚的3D不对称转化合成手性顺式十氢化萘

　　

　　

　　顺式十氢化萘是一种重要的饱和三维（3D）碳环骨架，在天然产物和药物分子中广泛存在（图1A）。由于这些手性分子中顺式十氢化萘骨架上往往具有丰富多样的官能团和立体中心，因此发展高效的不对称合成方法实现高度官能团化顺式十氢化萘骨架的立体选择性构建具有重要的意义。苯环是一种常见的二维（2D）六碳单元，可作为合成顺式十氢化萘衍生物的理想前体。但由于苯环的芳香稳定性和3D分子的结构复杂性，将惰性苯衍生物进行不对称去芳构化并转化为多立体中心的手性3D碳环骨架分子具有较大的挑战（图1B）。

　　

　　图1

　　近日，复旦大学化学系蔡泉课题组利用苯甲醚衍生物发生Birch还原反应所得到的1,4-环己二烯甲醚产物容易异构为1,3-环己二烯甲醚的反应性质，发展了三氟乙酸和三氟甲磺酸铜/手性噁唑啉配体共催化的1,4-环己二烯醚与2-吡喃酮的烯烃异构/不对称反电子需求Diels-Alder级联催化反应，实现了从简单易得的苯甲醚和2-吡喃酮衍生物到多达六个连续手性中心的顺式十氢化萘结构的高效不对称转化（图1C）。

　　为了实现反应的立体选择性控制，他们设计合成了含有大位阻3,5-二叔丁基苯基取代基的手性噁唑啉配体，实现了带有全碳季碳立体中心的角取代顺式十氢化萘的高对映选择性合成（图2A）。有趣的是，当苯甲醚的C2位和C3位带有取代基时，该串联反应能对外消旋1,3-环己二烯醚中间体进行高效的动力学拆分，从而实现多达六个连续手性中心的一步构建（图2B）。此外，C3位带有酰基取代基的苯甲醚发生Birch还原-烷基化反应所得到的C3/C3-二取代底物同样能发生高效的动力学拆分，从而实现含有两个全碳季碳手性中心的顺式十氢化萘衍生物的高效不对称合成（图2B）。

　　

　　图2

　　为了展现该反应的合成应用价值，他们将该反应巧妙地应用于桉烷倍半萜天然产物(+)-occidentalol的简洁不对称全合成以及七种复杂三萜天然产物的不对称形式合成中，这些分子的合成步骤和产率相比较与之前的合成路线均有了极大的提升（图3）。

　　

　　图3

　　为了探究反应的具体历程以及对映选择性来源，他们与杭州师范大学的杨丽敏教授合作，对反应的历程进行了DFT理论计算。研究表明该DA反应经历了分步的过程。此外，配体噁唑啉环上的芳环取代基与1,3-环己二烯甲醚间的CH---π相互作用以及配体上叔丁基取代基与1,3-环己二烯甲醚间的CH---HC相互作用是反应对映选择性的主要来源，从而解释了配体上3,5-二叔丁基苯基取代基的重要作用（图4）。

　　

　　图4

　　在该项研究中，复旦大学蔡泉课题组与杭州师范大学的杨丽敏课题组合作报道了1,4-环己二烯醚与2-吡喃酮的烯烃异构/不对称反电子需求Diels–Alder级联反应，实现了在天然产物和药物分子中广泛存在的高度官能团化、多达六个连续手性中心的顺式十氢化萘衍生物的高效不对称合成，并以此为基础，实现了多种萜类天然产物的不对称合成。该研究工作充分体现了2-吡喃酮的不对称反电子需求Diels–Alder反应在合成中的重要价值。

　　论文信息

　　Enantioselective Synthesis of cis-Decalins by Merging the Birch Reduction and Inverse-Electron-Demand Diels–Alder Reaction

　　Xu-Ge Si, Shi-Xiong Feng, Zhuo-Yan Wang, Xiaoyu Chen, Meng-Meng Xu, Yu-Zhen Zhang, Jun-Xiong He, Prof.?Dr. Limin Yang, Prof.?Dr. Quan Cai

　　Angewandte Chemie International Edition

　　DOI: 10.1002/anie.202303876

　　来源：WileyChem

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