升板有例,抗癌无忧|海曲泊帕高效治疗CTIT,护航弥漫大B细胞淋巴瘤伴肝硬化及脾

  

  导读

  弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型,具有高度异质性和侵袭性[1]。该类患者需要采用足量、足疗程化疗以期肿瘤在短期内得到缓解,而治疗过程中往往伴随肿瘤治疗所致血小板减少症(CTIT)等并发症的发生[2,3]。CTIT增加患者出血风险的同时,还可能严重影响肿瘤治疗进程及临床疗效,故而有效管理CTIT至关重要[2]。

  本期郑州大学第一附属医院李亚青医师分享了一例DLBCL患者治疗期间出现的CTIT的诊疗管理,郑州大学第一附属医院王新华教授进行了精彩点评,医脉通特别整理,期待为CTIT的临床治疗提供参考。

  病例分享专家

  李亚青 医学博士

  医学博士,郑州大学第一附属医院 肿瘤内科 主治医师

  郑州大学及挪威奥斯陆大学联合培养博士研究生

  中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员

  河南省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专业委员会委员

  河南省肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会委员

  主持河南省高等学校重点科研项目一项,省部联合共建项目一项

  擅长恶性实体性肿瘤及淋巴瘤的化疗、分子靶向及免疫治疗

  病例资料

  01

  基本信息

  一般资料:患者男,56岁。

  主诉:上腹部疼痛3月余。

  现病史:患者3月前于外院诊断胃窦DLBCL(生发中心亚型)。此外,PET-CT检查发现肝硬化、脾脏肿大、门脉高压伴侧枝循环形成。2022年3月4日、2022年3月29日分别接受2个周期的R-CHOP方案化疗。2022年4月18日进入我院。

  *PET-CT,正电子发射计算机断层显像;R-CHOP,利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星/表柔比星+长春新碱+泼尼松

  既往史:2010年确诊乙型病毒性肝炎、肝硬化、门静脉高压、侧枝循环形成。2012年食管-胃底静脉曲张破裂出血,行胃镜下胃底曲张静脉套扎术。

  02

  辅助检查

  胃镜检查

  进镜距门齿30cm以下可见食管壁黏膜静脉显露。胃窦巨大溃疡样改变,溃疡长径约2cm。诊断为食管静脉显露,胃淋巴瘤治疗后。

  胸腹部CT检查

  双肺少许轻微炎症,右肺叶间裂类结节;肝硬化、脾脏肿大、门静脉主干栓子形成,脾静脉迂曲扩张;胆囊炎并胆囊结石;前列腺钙化灶。

  

  图1 胸腹部CT检查结果

  骨髓活检

  胃窦活检示符合DLBCL,生发中心B细胞样(GCB)型。免疫组化示CyclinD1(-),SOX-11(-),P53(70%+),PD-1(70%+)。

  伴随诊断

  PD-L1(22C3):CPS(20)。

  分子检测

  送检组织标本中未见C-MYC、Bcl-2及Bcl-6基因断裂;送检组织标本中未检测到TP53基因第5/6/7/8外显子的相关位点突变。

  基因检测

  EZH2、KMT2C突变。

  03

  临床诊断

  DLBCL(GCB型,IE期,侵犯胃窦壁;aaIPI评分0分;低危);

  慢性乙型病毒性肝炎,肝硬化,门静脉高压,脾脏肿大,脾功能亢进;

  食管静脉曲张破裂出血,食管胃底静脉套扎术后。

  *aaIPI,经年龄校正的国际预后指数评分

  04

  治疗经过

  1

  2022年3月4日、3月29日

  在外院接受了2个周期的R-CHOP方案治疗。

  2

  2022年4月19日-4月25日

  II级血小板减少,予以升板治疗。

  3

  2022年4月27日

  疗效评估显示,R-CHOP方案治疗2个周期的疗效为疾病稳定(SD),拟调整治疗方案为R-GDP(利妥昔单抗+吉西他滨+顺铂+地塞米松)。

  4

  2022年5月2日

  接受第1个周期R-GDP方案治疗。治疗后患者出院,5月12日回院复查发现血小板降至8×109/L,予以升板治疗。

  5

  2022年5月24日

  接受第2周期R-GDP方案化疗。疗效评价为部分缓解(PR)。治疗后血小板持续降低,最低至16×109/L,予以升板治疗。

  6

  2022年6月17日

  接受第3周期R-GDP方案化疗。化疗前与患者沟通预防血小板减少,未采纳。

  7

  2022年6月23日-7月7日

  化疗后5天,发生II级血小板减少,开始升板治疗。升板治疗之初,血小板继续下降,最低值达22×109/L。升板治疗7天患者血小板无明显改善。因患者骨髓结果未见明显异常,考虑血小板减少可能与乙肝、肝硬化和脾功能亢进有关,拟择期行脾脏栓塞术并调整了升板治疗药物剂量,此后患者血小板快速提升。期间间断发热,肺炎克雷伯杆菌感染,经抗生素治疗后体温控制可。

  8

  2022年7月15日

  行脾动脉栓塞术。

  9

  2022年7月25日

  利妥昔单抗治疗。

  10

  2022年7月23日-8月3日

  II级血小板减少,予以升板治疗。

  

  图2 患者诊疗经过

  *PLT,血小板

  05

  疗效评价

  R-GDP方案治疗2个周期后

  胃镜检查示食管静脉显露,胃淋巴瘤治疗后。胃窦黏膜病理检查显示,黏膜慢性炎,送检组织未见肿瘤证据。PET-CT检测显示胃窦部胃壁略增厚,放射性分布,较浓聚,SUVmax约5.9(肝脏SUVmax约3.5,纵隔血池SUVmax约2.3)。

  

  图3 PET-CT检查结果

  *SUV,标准摄取值

  R-GDP方案治疗3个周期后

  胃镜检查示进镜距门齿30cm以下可见食管左侧壁有静脉隆起,呈条索状,曲张静脉表面呈蓝色。胃窦后壁见一巨大深溃疡,上覆白苔,周围粘膜呈结节样充血,取活检。诊断食管静脉曲张(轻度),胃淋巴瘤化疗后。胃窦3块病理诊断为黏膜慢性炎伴溃疡。

  

  图4 胃镜检查结果

  PET-CT检测显示胃窦部胃壁略增厚,放射性分布较浓聚,SUVmax约3.7(肝脏SUVmax约3.3,纵隔血池SUVmax约2.2)。

  

  图5 PET-CT检查结果

  06

  CTIT治疗经过

  1

  2022年4月19日-4月25日

  入院检查显示R-CHOP方案治疗导致患者出现II级血小板减少,血小板(PLT)计数为52×109/L,予以重组人血小板生成素(rhTPO)治疗,治疗后PLT计数得到改善。

  2

  2022年5月12日-5月19日

  R-GDP方案治疗后患者出院,5月12日(化疗结束10天后)回院复查发现PLT计数降至13×109/L,予以血小板输注(4U)联合rhTPO(15000U皮下注射1天)治疗。此后予以血小板输注(2~4U/天)4天,患者PLT计数经最低值8×109/L后缓慢上升。升板治疗6天后患者仍为III级CTIT,予以rhTPO(7500U皮下注射1天)治疗。此次CTIT治疗历时8天恢复至II级。

  3

  2022年5月30日-6月14日

  本周期R-GDP化疗后第6天,患者PLT计数降至57×109/L,随后进一步降至23×109/L,先后予以海曲泊帕(5mg qd,连续使用7天)联合rhTPO/血小板输注治疗,以期缩短血小板减少的时间,减轻CTIT严重程度。化疗后12天,患者PLT计数达最低值16×109/L。此后予以rhTPO(15000U皮下注射1天)联合海曲泊帕(5mg qd,连续使用7天)升板治疗,1周后(6月14日)患者PLT计数升至141×109/L。

  4

  2022年6月23日-7月7日

  第3周期R-GDP化疗前与患者沟通,建议进行CTIT二级预防,患者未采纳。化疗后第5天,患者PLT计数降至55×109/L,予以rhTPO 15000U皮下注射3天后,患者PLT计数仍在降低,故联用海曲泊帕2.5mg qd治疗,连续使用7天。联用后PLT计数无明显提升,加大rhTPO剂量后PLT计数仍无明显提升,随后加大海曲泊帕剂量至7.5mg qd,并联合rhTPO治疗,此后患者PLT计数逐步上升,4天后CTIT恢复至II级,6天后恢复至I级。

  5

  2022年7月15日

  行脾动脉栓塞术。

  6

  2022年7月23日-8月3日

  7月23日检测患者PLT计数为61×109/L,给予海曲泊帕5mg qd,连续使用14天。7月25日患者接受了利妥昔单抗治疗,考虑到治疗对PLT计数的不利影响,7月26日给予rhTPO 15000U皮下注射2天。此次升板治疗期间患者PLT计数迅速改善。

  

  图6 患者治疗过程中血小板计数变化

  诊疗思考

  DLBCL属于高侵袭性肿瘤,恶性B细胞可能累及淋巴结、胃肠道、肝脏、脾脏、骨髓或其他器官[4],患者生存结局差,需要积极治疗。R-CHOP、R-GDP等方案是DLBCL的经典治疗方案[3],但这种多药、多疗程联合治疗方案骨髓抑制发生率高[2,5],并且药物毒性随着治疗周期的增加呈现累积效应,导致患者后期出现的CTIT可能愈加严重[6],因此需要对患者CTIT进行良好的管理,以保证抗肿瘤治疗顺利进行,为患者争取最大获益。

  该患者有慢性乙肝、肝硬化病史,且检查发现门静脉高压和脾功能亢进,这类患者本身可能存在血小板减少[7],加之采用含有吉西他滨和顺铂等骨髓抑制发生率高的方案[2],治疗过程中频繁发生严重CTIT且升板较为困难,特别是在第3周期R-GDP方案治疗后,患者的CTIT经24日才恢复正常,导致每隔3周进行1次的化疗延迟了17日。所以,有效治疗CTIT并使PLT计数在下一化疗周期开始前恢复正常对患者如期、足剂量、足疗程完成后续化疗,取得更佳的疗效至关重要。在CTIT的治疗中,使用了rhTPO、血小板输注以及海曲泊帕等目前治疗CTIT的各种单药及联合方案。几经尝试发现海曲泊帕联合rhTPO治疗可有效提升患者血小板计数,为患者抗淋巴瘤治疗成功带来了希望。

  海曲泊帕为我国自主研发的新型小分子、非肽类血小板生成素受体激动剂(TPO-RA),结构经改造升级后疗效增强、肝肾毒性降低[8]。其通过与血小板生成素受体(TPO?R)的跨膜区相结合,激活TPO?R依赖的STAT、PI3K和ERK信号转导通路,刺激巨核细胞增殖和分化,促进血小板生成[8]。因其与TPO?R跨膜区结合,不同于rhTPO与胞外区结合的作用机制,故与rhTPO联合使用可发挥协同增效作用,缩短升板治疗时间,更高效地提升血小板水平[8,9]。本例患者的治疗也充分印证了此点。加之该患者伴肝硬化、脾功能亢进等会引起血小板降低的合并症,其CTIT经海曲泊帕单药及联合治疗成功得到控制,提示海曲泊帕在该类患者中也有临床潜力,期望未来在该领域有更广泛的应用,造福更多患者。

  专家点评

  王新华 教授

  郑州大学第一附属医院 肿瘤内科

  主任医师、博士、硕士生导师

  中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会副主委员

  中国医药教育协会淋巴疾病专业委员会委员

  中国老年淋巴血液肿瘤专业委员会青年委员

  河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

  河南省免疫学会委员

  河南省淋巴瘤诊疗中心骨干成员

  擅长:淋巴瘤、食管癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤的诊断治疗,尤其对淋巴瘤的基础与临床方面有较深的研究。

  2014年-2016年受国家留学基金委委派至美国希望之城国际医疗中心(City Of Hope International Medical Center)淋巴瘤生物中心学习深造2年。

  主持参与国家级、省厅级科研项目5项, 发表专业论文30余篇

  医脉通:依您看,本例患者治疗过程中出现CTIT的原因有哪些?

  王新华教授:该患者发生CTIT,可能原因包括两个方面:

  其一为接受的治疗方案:患者先后接受了R-CHOP、R-GDP方案治疗,文献报道R-CHOP方案治疗患者3~4级CTIT发生率为5~9%[10],而含吉西他滨方案如GDP等治疗非霍奇金淋巴瘤,全等级CTIT发生率达50%以上,最高可达73%,其中3~4级CTIT发生率约20%,最高达48%[2]。R-CHOP、R-GDP作为淋巴瘤常用治疗方案,治疗过程中普遍会发生CTIT,应重视CTIT的防治。

  其二为慢性肝炎、肝硬化病史以及脾脏肿大和脾功能亢进。脾脏是血小板储存和代谢的重要器官,脾亢与巨脾会导致血小板破坏增加[11]。此外,肝脏是促血小板生成素(TPO)的主要合成场所,肝硬化会导致肝脏TPO产生减少,进而导致血小板生成减少。肝硬化患者在TPO生成减少和脾脏对血小板破坏增加的双重作用下,血小板减少的可能性显著增加[12]。在临床上,约70%的肝硬化患者伴有血小板减少。因此,肿瘤患者伴脾亢/脾肿大以及肝硬化等更应关注CTIT的防治。

  医脉通:依您看,该患者是否有必要进行二级预防?若有必要,如何进行二级预防?

  王新华教授:该患者外院R-CHOP方案治疗后血小板最低至37×109/L,而R-GDP方案治疗后血小板计数又降至8×109/L、16×109/L,反复出现CTIT并且从开始的III级加重至IV级,除了跟治疗方案有关,也是骨髓毒性随治疗周期增加而累积的体现;目前患者已因严重CTIT而延迟第4周期化疗,若不改变现状,后续化疗可能进一步受影响。同时患者本身存在肝硬化和脾功能亢进,发生自发性出血的风险极高。

  因此,对该患者积极进行CTIT二级预防能避免在后续治疗中发生严重出血事件从而导致不良结局,减少血小板输注,降低治疗费用。此外,积极进行CTIT预防才能保证患者按时、足剂量、足疗程完成后续联合化疗,取得更好的疗效。因此,建议该患者进行CTIT二级预防。

  2023年CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》对二级预防人群及使用方法做出了推荐,针对上一周期血小板计数<50×109/L的患者,以及<75×109/L且有出血高风险因素的患者,可使用升板药物进行预防,如口服药物海曲泊帕(II级推荐,2A类证据)[5]。

  医脉通:请您结合本病例谈谈海曲泊帕的临床潜力及未来的应用前景。

  王新华教授:在该DLBCL病例CTIT的治疗中,海曲泊帕联合rhTPO显示出较好的升板效果,提示海曲泊帕联合疗法及海曲泊帕单药在DLBCL的CTIT治疗领域具有广阔的研究价值和应用前景。

  此外,海曲泊帕联合疗法及海曲泊帕单药在实体瘤CTIT的治疗领域已积累了较多的循证医学证据。国内一项关于58例CTIT患者的回顾性研究数据显示,海曲泊帕(5mg/d)联合rhTPO治疗7天的缓解率显著优于rhTPO单药(75% vs 30%,P<0.05),中位治疗时间较rhTPO单药缩短3天(6.5天 vs 9.5天;P<0.001),提示海曲泊帕联合治疗可更快、更有效地提升血小板水平[9]。而海曲泊帕单药治疗CTIT的多中心、随机、Ⅱ期临床研究显示,海曲泊帕(起始剂量7.5mg/d)可显著提高CTIT患者的治疗缓解率(P=0.0001),且患者耐受性良好[13]。除了用于CTIT的治疗,海曲泊帕在实体瘤CTIT的预防中亦展现出巨大的潜力。在一项前瞻性研究中,患者接受海曲泊帕预防性给药后均有效预防了CTIT的发生(即PLT计数≥100×109/L)[14]。基于良好的疗效,海曲泊帕获得2023年CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》Ⅱ级推荐用于CTIT的预防和治疗[5]。

  综合来看,海曲泊帕在包括血液肿瘤及实体瘤在内的所有肿瘤患者的CTIT预防和治疗领域都有巨大的应用潜力。此外,海曲泊帕为口服制剂,提高了患者的治疗依从性,减少了患者频繁往返医院的次数,为CTIT的院外管理提供了很大的便利。期待未来前瞻性研究以及真实世界病例的积累,让海曲泊帕及其联合方案给肿瘤患者带来更多获益。

  参考文献:(向上滑动阅览)

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  [3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南2023[M]. 北京:人民卫生出版社,2023.

  [4] 国家卫生健康委员会. 弥漫性大B细胞淋巴瘤诊疗指南(2022版).

  [5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤协会(CSCO)肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2023[M]. 北京:人民卫生出版社,2023.

  [6] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤治疗所致血小板减少症指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022.

  [7] 张传辉, 贾胜男, 金珍婧, 等. 肝硬化伴血小板减少症1例 [J/OL] . 中国临床案例成果数据库, 2022, 04(1) : E03452-E03452.

  [8] 海曲泊帕临床应用指导原则[J]. 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(10): 577-582.

  [9] ASH 2022. Poster 3772. Combination of Thrombopoietin Receptor Agonist and Recombinant Human Thrombopoietin for Treating Cancer Therapy Induced Thrombopenia.

  [10] 中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组. 肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识[J]. 肿瘤, 2021, 41(12):812-827.

  [11] 血小板无效输注诊断和治疗中国专家共识(2022年版)中华医学会血液学分会; 897-902.

  [12] MooreAH. Thrombocytopenia in Cirrhosis:A Review of Pathophysiology and Management Options[J]. Clin Liver Dis(Hoboken).2019Dec 20,14(5):183-186.

  [13] Jun Ma, Yusheng Wang, Jun Yao, et al. A multicenter, randomized phase II trial on the efficacy and safety of hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors. 2023 European Congress of Internal Medicine, Abstract 2360.

  [14] Qin, H. et al.351P Real-world study of herombopag in primary prevention and treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia (CIT) in advanced lung cancer. Annals of Oncology, Volume 33, S1579.

  撰写:Vitalis

  审校:Vitalis

  排版:Uni

  执行:Babel

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