升板有例，抗癌无忧｜海曲泊帕高效治疗CTIT，护航弥漫大B细胞淋巴瘤伴肝硬化及脾
导读
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，具有高度异质性和侵袭性[1]。该类患者需要采用足量、足疗程化疗以期肿瘤在短期内得到缓解，而治疗过程中往往伴随肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）等并发症的发生[2,3]。CTIT增加患者出血风险的同时，还可能严重影响肿瘤治疗进程及临床疗效，故而有效管理CTIT至关重要[2]。
本期郑州大学第一附属医院李亚青医师分享了一例DLBCL患者治疗期间出现的CTIT的诊疗管理，郑州大学第一附属医院王新华教授进行了精彩点评，医脉通特别整理，期待为CTIT的临床治疗提供参考。
病例分享专家
李亚青 医学博士
医学博士，郑州大学第一附属医院 肿瘤内科 主治医师
郑州大学及挪威奥斯陆大学联合培养博士研究生
中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专业委员会委员
河南省肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会委员
主持河南省高等学校重点科研项目一项，省部联合共建项目一项
擅长恶性实体性肿瘤及淋巴瘤的化疗、分子靶向及免疫治疗
病例资料
01
基本信息
一般资料：患者男，56岁。
主诉：上腹部疼痛3月余。
现病史：患者3月前于外院诊断胃窦DLBCL（生发中心亚型）。此外，PET-CT检查发现肝硬化、脾脏肿大、门脉高压伴侧枝循环形成。2022年3月4日、2022年3月29日分别接受2个周期的R-CHOP方案化疗。2022年4月18日进入我院。
*PET-CT，正电子发射计算机断层显像；R-CHOP，利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星/表柔比星+长春新碱+泼尼松
既往史：2010年确诊乙型病毒性肝炎、肝硬化、门静脉高压、侧枝循环形成。2012年食管-胃底静脉曲张破裂出血，行胃镜下胃底曲张静脉套扎术。
02
辅助检查
胃镜检查
进镜距门齿30cm以下可见食管壁黏膜静脉显露。胃窦巨大溃疡样改变，溃疡长径约2cm。诊断为食管静脉显露，胃淋巴瘤治疗后。
胸腹部CT检查
双肺少许轻微炎症，右肺叶间裂类结节；肝硬化、脾脏肿大、门静脉主干栓子形成，脾静脉迂曲扩张；胆囊炎并胆囊结石；前列腺钙化灶。
图1 胸腹部CT检查结果
骨髓活检
胃窦活检示符合DLBCL，生发中心B细胞样（GCB）型。免疫组化示CyclinD1（-），SOX-11（-），P53（70%+），PD-1（70%+）。
伴随诊断
PD-L1（22C3）:CPS（20）。
分子检测
送检组织标本中未见C-MYC、Bcl-2及Bcl-6基因断裂；送检组织标本中未检测到TP53基因第5/6/7/8外显子的相关位点突变。
基因检测
EZH2、KMT2C突变。
03
临床诊断
DLBCL（GCB型，IE期，侵犯胃窦壁；aaIPI评分0分；低危）；
慢性乙型病毒性肝炎，肝硬化，门静脉高压，脾脏肿大，脾功能亢进；
食管静脉曲张破裂出血，食管胃底静脉套扎术后。
*aaIPI，经年龄校正的国际预后指数评分
04
治疗经过
1
2022年3月4日、3月29日
在外院接受了2个周期的R-CHOP方案治疗。
2
2022年4月19日-4月25日
II级血小板减少，予以升板治疗。
3
2022年4月27日
疗效评估显示，R-CHOP方案治疗2个周期的疗效为疾病稳定（SD），拟调整治疗方案为R-GDP（利妥昔单抗+吉西他滨+顺铂+地塞米松）。
4
2022年5月2日
接受第1个周期R-GDP方案治疗。治疗后患者出院，5月12日回院复查发现血小板降至8×109/L，予以升板治疗。
5
2022年5月24日
接受第2周期R-GDP方案化疗。疗效评价为部分缓解（PR）。治疗后血小板持续降低，最低至16×109/L，予以升板治疗。
6
2022年6月17日
接受第3周期R-GDP方案化疗。化疗前与患者沟通预防血小板减少，未采纳。
7
2022年6月23日-7月7日
化疗后5天，发生II级血小板减少，开始升板治疗。升板治疗之初，血小板继续下降，最低值达22×109/L。升板治疗7天患者血小板无明显改善。因患者骨髓结果未见明显异常，考虑血小板减少可能与乙肝、肝硬化和脾功能亢进有关，拟择期行脾脏栓塞术并调整了升板治疗药物剂量，此后患者血小板快速提升。期间间断发热，肺炎克雷伯杆菌感染，经抗生素治疗后体温控制可。
8
2022年7月15日
行脾动脉栓塞术。
9
2022年7月25日
利妥昔单抗治疗。
10
2022年7月23日-8月3日
II级血小板减少，予以升板治疗。
图2 患者诊疗经过
*PLT，血小板
05
疗效评价
R-GDP方案治疗2个周期后
胃镜检查示食管静脉显露，胃淋巴瘤治疗后。胃窦黏膜病理检查显示，黏膜慢性炎，送检组织未见肿瘤证据。PET-CT检测显示胃窦部胃壁略增厚，放射性分布，较浓聚，SUVmax约5.9（肝脏SUVmax约3.5，纵隔血池SUVmax约2.3）。
图3 PET-CT检查结果
*SUV，标准摄取值
R-GDP方案治疗3个周期后
胃镜检查示进镜距门齿30cm以下可见食管左侧壁有静脉隆起，呈条索状，曲张静脉表面呈蓝色。胃窦后壁见一巨大深溃疡，上覆白苔，周围粘膜呈结节样充血，取活检。诊断食管静脉曲张（轻度），胃淋巴瘤化疗后。胃窦3块病理诊断为黏膜慢性炎伴溃疡。
图4 胃镜检查结果
PET-CT检测显示胃窦部胃壁略增厚，放射性分布较浓聚，SUVmax约3.7（肝脏SUVmax约3.3，纵隔血池SUVmax约2.2）。
图5 PET-CT检查结果
06
CTIT治疗经过
1
2022年4月19日-4月25日
入院检查显示R-CHOP方案治疗导致患者出现II级血小板减少，血小板（PLT）计数为52×109/L，予以重组人血小板生成素（rhTPO）治疗，治疗后PLT计数得到改善。
2
2022年5月12日-5月19日
R-GDP方案治疗后患者出院，5月12日（化疗结束10天后）回院复查发现PLT计数降至13×109/L，予以血小板输注（4U）联合rhTPO（15000U皮下注射1天）治疗。此后予以血小板输注（2~4U/天）4天，患者PLT计数经最低值8×109/L后缓慢上升。升板治疗6天后患者仍为III级CTIT，予以rhTPO（7500U皮下注射1天）治疗。此次CTIT治疗历时8天恢复至II级。
3
2022年5月30日-6月14日
本周期R-GDP化疗后第6天，患者PLT计数降至57×109/L，随后进一步降至23×109/L，先后予以海曲泊帕（5mg qd，连续使用7天）联合rhTPO/血小板输注治疗，以期缩短血小板减少的时间，减轻CTIT严重程度。化疗后12天，患者PLT计数达最低值16×109/L。此后予以rhTPO（15000U皮下注射1天）联合海曲泊帕（5mg qd，连续使用7天）升板治疗，1周后（6月14日）患者PLT计数升至141×109/L。
4
2022年6月23日-7月7日
第3周期R-GDP化疗前与患者沟通，建议进行CTIT二级预防，患者未采纳。化疗后第5天，患者PLT计数降至55×109/L，予以rhTPO 15000U皮下注射3天后，患者PLT计数仍在降低，故联用海曲泊帕2.5mg qd治疗，连续使用7天。联用后PLT计数无明显提升，加大rhTPO剂量后PLT计数仍无明显提升，随后加大海曲泊帕剂量至7.5mg qd，并联合rhTPO治疗，此后患者PLT计数逐步上升，4天后CTIT恢复至II级，6天后恢复至I级。
5
2022年7月15日
行脾动脉栓塞术。
6
2022年7月23日-8月3日
7月23日检测患者PLT计数为61×109/L，给予海曲泊帕5mg qd，连续使用14天。7月25日患者接受了利妥昔单抗治疗，考虑到治疗对PLT计数的不利影响，7月26日给予rhTPO 15000U皮下注射2天。此次升板治疗期间患者PLT计数迅速改善。
图6 患者治疗过程中血小板计数变化
诊疗思考
DLBCL属于高侵袭性肿瘤，恶性B细胞可能累及淋巴结、胃肠道、肝脏、脾脏、骨髓或其他器官[4]，患者生存结局差，需要积极治疗。R-CHOP、R-GDP等方案是DLBCL的经典治疗方案[3]，但这种多药、多疗程联合治疗方案骨髓抑制发生率高[2,5]，并且药物毒性随着治疗周期的增加呈现累积效应，导致患者后期出现的CTIT可能愈加严重[6]，因此需要对患者CTIT进行良好的管理，以保证抗肿瘤治疗顺利进行，为患者争取最大获益。
该患者有慢性乙肝、肝硬化病史，且检查发现门静脉高压和脾功能亢进，这类患者本身可能存在血小板减少[7]，加之采用含有吉西他滨和顺铂等骨髓抑制发生率高的方案[2]，治疗过程中频繁发生严重CTIT且升板较为困难，特别是在第3周期R-GDP方案治疗后，患者的CTIT经24日才恢复正常，导致每隔3周进行1次的化疗延迟了17日。所以，有效治疗CTIT并使PLT计数在下一化疗周期开始前恢复正常对患者如期、足剂量、足疗程完成后续化疗，取得更佳的疗效至关重要。在CTIT的治疗中，使用了rhTPO、血小板输注以及海曲泊帕等目前治疗CTIT的各种单药及联合方案。几经尝试发现海曲泊帕联合rhTPO治疗可有效提升患者血小板计数，为患者抗淋巴瘤治疗成功带来了希望。
海曲泊帕为我国自主研发的新型小分子、非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），结构经改造升级后疗效增强、肝肾毒性降低[8]。其通过与血小板生成素受体（TPO?R）的跨膜区相结合，激活TPO?R依赖的STAT、PI3K和ERK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成[8]。因其与TPO?R跨膜区结合，不同于rhTPO与胞外区结合的作用机制，故与rhTPO联合使用可发挥协同增效作用，缩短升板治疗时间，更高效地提升血小板水平[8,9]。本例患者的治疗也充分印证了此点。加之该患者伴肝硬化、脾功能亢进等会引起血小板降低的合并症，其CTIT经海曲泊帕单药及联合治疗成功得到控制，提示海曲泊帕在该类患者中也有临床潜力，期望未来在该领域有更广泛的应用，造福更多患者。
专家点评
王新华 教授
郑州大学第一附属医院 肿瘤内科
主任医师、博士、硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会副主委员
中国医药教育协会淋巴疾病专业委员会委员
中国老年淋巴血液肿瘤专业委员会青年委员
河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
河南省免疫学会委员
河南省淋巴瘤诊疗中心骨干成员
擅长：淋巴瘤、食管癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤的诊断治疗，尤其对淋巴瘤的基础与临床方面有较深的研究。
2014年-2016年受国家留学基金委委派至美国希望之城国际医疗中心（City Of Hope International Medical Center）淋巴瘤生物中心学习深造2年。
主持参与国家级、省厅级科研项目5项， 发表专业论文30余篇
医脉通：依您看，本例患者治疗过程中出现CTIT的原因有哪些？
王新华教授：该患者发生CTIT，可能原因包括两个方面：
其一为接受的治疗方案：患者先后接受了R-CHOP、R-GDP方案治疗，文献报道R-CHOP方案治疗患者3~4级CTIT发生率为5~9%[10]，而含吉西他滨方案如GDP等治疗非霍奇金淋巴瘤，全等级CTIT发生率达50%以上，最高可达73%，其中3~4级CTIT发生率约20%，最高达48%[2]。R-CHOP、R-GDP作为淋巴瘤常用治疗方案，治疗过程中普遍会发生CTIT，应重视CTIT的防治。
其二为慢性肝炎、肝硬化病史以及脾脏肿大和脾功能亢进。脾脏是血小板储存和代谢的重要器官，脾亢与巨脾会导致血小板破坏增加[11]。此外，肝脏是促血小板生成素（TPO）的主要合成场所，肝硬化会导致肝脏TPO产生减少，进而导致血小板生成减少。肝硬化患者在TPO生成减少和脾脏对血小板破坏增加的双重作用下，血小板减少的可能性显著增加[12]。在临床上，约70%的肝硬化患者伴有血小板减少。因此，肿瘤患者伴脾亢/脾肿大以及肝硬化等更应关注CTIT的防治。
医脉通：依您看，该患者是否有必要进行二级预防？若有必要，如何进行二级预防？
王新华教授：该患者外院R-CHOP方案治疗后血小板最低至37×109/L，而R-GDP方案治疗后血小板计数又降至8×109/L、16×109/L，反复出现CTIT并且从开始的III级加重至IV级，除了跟治疗方案有关，也是骨髓毒性随治疗周期增加而累积的体现；目前患者已因严重CTIT而延迟第4周期化疗，若不改变现状，后续化疗可能进一步受影响。同时患者本身存在肝硬化和脾功能亢进，发生自发性出血的风险极高。
因此，对该患者积极进行CTIT二级预防能避免在后续治疗中发生严重出血事件从而导致不良结局，减少血小板输注，降低治疗费用。此外，积极进行CTIT预防才能保证患者按时、足剂量、足疗程完成后续联合化疗，取得更好的疗效。因此，建议该患者进行CTIT二级预防。
2023年CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》对二级预防人群及使用方法做出了推荐，针对上一周期血小板计数<50×109/L的患者，以及<75×109/L且有出血高风险因素的患者，可使用升板药物进行预防，如口服药物海曲泊帕（II级推荐，2A类证据）[5]。
医脉通：请您结合本病例谈谈海曲泊帕的临床潜力及未来的应用前景。
王新华教授：在该DLBCL病例CTIT的治疗中，海曲泊帕联合rhTPO显示出较好的升板效果，提示海曲泊帕联合疗法及海曲泊帕单药在DLBCL的CTIT治疗领域具有广阔的研究价值和应用前景。
此外，海曲泊帕联合疗法及海曲泊帕单药在实体瘤CTIT的治疗领域已积累了较多的循证医学证据。国内一项关于58例CTIT患者的回顾性研究数据显示，海曲泊帕（5mg/d）联合rhTPO治疗7天的缓解率显著优于rhTPO单药（75% vs 30%，P<0.05），中位治疗时间较rhTPO单药缩短3天（6.5天 vs 9.5天；P<0.001），提示海曲泊帕联合治疗可更快、更有效地提升血小板水平[9]。而海曲泊帕单药治疗CTIT的多中心、随机、Ⅱ期临床研究显示，海曲泊帕（起始剂量7.5mg/d）可显著提高CTIT患者的治疗缓解率（P=0.0001），且患者耐受性良好[13]。除了用于CTIT的治疗，海曲泊帕在实体瘤CTIT的预防中亦展现出巨大的潜力。在一项前瞻性研究中，患者接受海曲泊帕预防性给药后均有效预防了CTIT的发生（即PLT计数≥100×109/L）[14]。基于良好的疗效，海曲泊帕获得2023年CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》Ⅱ级推荐用于CTIT的预防和治疗[5]。
综合来看，海曲泊帕在包括血液肿瘤及实体瘤在内的所有肿瘤患者的CTIT预防和治疗领域都有巨大的应用潜力。此外，海曲泊帕为口服制剂，提高了患者的治疗依从性，减少了患者频繁往返医院的次数，为CTIT的院外管理提供了很大的便利。期待未来前瞻性研究以及真实世界病例的积累，让海曲泊帕及其联合方案给肿瘤患者带来更多获益。
参考文献：（向上滑动阅览）
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[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤协会(CSCO)肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2023[M]. 北京:人民卫生出版社,2023.
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撰写：Vitalis
审校：Vitalis
排版：Uni
执行：Babel
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