PD-1／PD-L1、CAR-T，关于肿瘤免疫治疗要了解的都在这！

　　您现在所患的疾病，其实都是免疫系统打了一场“败仗”。如何匡扶免疫系统的正气，消灭肿瘤疾病的侵袭？就是今天小编介绍的肿瘤免疫疗法，旨在激活患者自身免疫系统攻击肿瘤细胞，被认为是“治愈”癌症的新希望。

　　

　　癌症各类治疗技术优缺点

　　肿瘤免疫治疗由不被认可到前途无量

　　肿瘤免疫疗法的发展不是一帆风顺，一直以来，没能被更广泛地接受和认可。除了肾癌和恶性黑色素瘤等个别病种，始终游离在抗肿瘤主流治疗方案之外。

　　随着一些研究成功进入临床，肿瘤免疫治疗正向着精准、联合、多样化方向发展。一些更具有前途的免疫治疗方式也在研究中，例如CAR-T疗法。

　　

　　肿瘤免疫治疗：免疫检查点抑制剂、过继细胞治疗、肿瘤疫苗

　　肿瘤免疫循环环节及干预方式

　　1、肿瘤抗原释放：使用化疗、放疗、靶向治疗能引起免疫性细胞死亡，即能激活免疫系统，根据死亡肿瘤细胞的特征去搜索并消灭类似的肿瘤细胞。

　　2、肿瘤抗原呈递：可采用癌症疫苗，目前有关癌症疫苗的几十个临床实验在进行中。

　　3、启动和激活效应性T细胞：主要是CTLA-4抑制剂，目前获批上市的只有BMS的Ipilimumab。

　　4、T细胞向肿瘤组织迁移：此阶段目前无可干预手段。

　　5、肿瘤组织T细胞浸润：可通过抗VEGF治疗激活整个免疫系统

　　6、T细胞识别肿瘤细胞：可通过CARs(chimeric antigen receptors)产生治疗方式，像目前比较火的CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)。

　　7、清除肿瘤细胞：

　　7.1 常用PD-1/PD-L1抑制剂，目前获批的药物及其NSCLC适应症如下：

　　

　　7.2 采取IDO抑制剂。IDO是吲哚胺2,3一双加氧化酶，共有3个亚型，和癌症关系比较大的是IDO-1酶。IDO-1酶的作用是将色氨酸分解代谢成犬尿氨酸。色氨酸是淋巴细胞内的主要养分之一，过高的IDO-1酶将色氨酸分解耗竭掉，使淋巴细胞“无能”，不能攻击癌细胞，同时，代谢产物犬尿氨酸有毒性，能引起淋巴细胞凋亡。IDO抑制剂可降低色氨酸的分解代谢，恢复T淋巴细胞的活性。

　　任何一个环节异常都可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，即免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常状况产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。

　　

　　红色：负调节因子 绿色：正调节因子

　　肿瘤免疫治疗到底是什么?

　　肿瘤免疫治疗是通过恢复免疫系统的抗肿瘤免疫应答能力从而实现利用免疫系统来治疗癌症的一种治疗方法。

　　

　　图片来源：《Introduction to checkpoint inhibitors and cancer immunotherapy》

　　近几年，免疫治疗的好消息不断。已成功应用于多种肿瘤，包括：黑色素瘤、NSCLC，默克细胞癌，头颈鳞癌，肾癌，MSI-H的实体瘤，霍奇金淋巴瘤，肝癌，胃癌等。

　　

　　表1 全球已上市的部分肿瘤免疫治疗产品

　　来源：火石创造

　　数据来源：Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey V M. Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology

　　landscape[J]. Annals of Oncology, 2017.

　　肿瘤免疫疗法分类介绍

　　1、免疫检查点抑制剂

　　

　　免疫检查点抑制剂治疗(简称I-O免疫治疗)是目前研究最为充分的一种免疫治疗手段。解除肿瘤导致的免疫抑制，提高对肿瘤的杀伤作用。

　　优点：低毒、长效，与传统肿瘤靶向疗法和其他免疫疗法有非常好的联合用药前景。

　　1.1 PD-1/PD-L1抑制剂

　　PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。

　　

　　1.2 CTLA-4 抑制剂

　　细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4)是最早的一种免疫蛋白，作用于免疫反应的启动阶段，导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。而肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现免疫逃逸。

　　CTLA-4抑制剂能够恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能，使得肿瘤的控制率提高。

　　代表药物：Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗。 而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。早期临床研究显示两种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗均显示安全有效。

　　

　　1.3 其它类型单克隆抗体

　　增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增殖的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗尚在研发中。

　　2、治疗性抗体

　　治疗性抗体是实验室合成设计的能够摧毁肿瘤细胞的抗体。分为多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源性抗体。

　　杀伤肿瘤细胞的途径：

　　抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC)；

　　补体依赖的细胞毒作用(complement-dependent cytotoxity, CDC)；

　　抗体直接诱导细胞凋亡。

　　3、癌症疫苗

　　将肿瘤抗原以多种形式，如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，唤醒患者自身的免疫系统，从而达到控制或清除肿瘤的目的。可分为预防性疫苗和治疗性疫苗。

　　代表药物：预防性疫苗，如宫颈癌疫苗，能够有效预防某些致癌型HPV相关的宫颈疾病。首个肿瘤治疗性疫苗：Sipuleucel-T疫苗(Provenge)于2010年4月29日被美国FDA批准用于治疗前列腺癌。

　　4、免疫系统调节剂

　　免疫系统调节剂(Immune system modulators)通常被称为主动非特异性免疫治疗(active nonspecific immunotherapy)，最早可追索至William Coley在1892年使用链球菌培养物来治疗肉瘤。免疫系统调节剂包括细胞因子治疗(IL-2、INF)、合成的分子、免疫佐剂(卡介苗)及短肽(胸腺法新)。

　　最近有研究用疟疾来治疗肿瘤，就是利用疟原虫激活的炎症反应、非特异性免疫作用。然而，免疫系统调节剂单药的有效率只有10%，主要用于部分实体瘤，包括转移性肾癌、恶性黑色素瘤。

　　5、细胞治疗

　　没有外界干预时，人体内可以识别肿瘤细胞的T细胞数目非常少，不足十万分之一。细胞治疗又称为细胞过继免疫治疗(adoptive T cell transfer, ACT)，是试图通过外界修饰，让普通T细胞成为能够识别肿瘤细胞的T细胞，从而引发对肿瘤细胞的免疫作用。主要包括以下五种：

　　5.1 NK细胞免疫治疗

　　NK细胞属于先天免疫系统，与T细胞不同，在发挥抗肿瘤效应前，不需要肿瘤特异性识别或者克隆扩增。NK细胞抗肿瘤效益，受细胞表面上大量受体的控制。

　　NK细胞不仅可以激活更多的T细胞杀死癌细胞，还能诱使其它类型的免疫细胞攻击癌症。其增进免疫疗法的方式有：

　　1. 直接攻击并杀死肿瘤细胞;

　　2. 可以激活T细胞和B细胞;

　　3. 帮助B细胞产生抗肿瘤抗体。

　　同时这些因素将极大地增强免疫疗法的适用范围与疗效。目前，NK细胞免疫治疗相关抗体已经用于黑色素瘤、肺癌和肾癌的治疗。

　　

　　5.2 CD3单克隆抗体

　　T细胞表面存在众多的CD分子，如CD3，CD4，CD8和CD28等，这些分子广泛参与了T细胞免疫效应全过程。CD分子中，CD3分子尤为重要，它作用于T细胞抗原识别和免疫应答产生过程。因此，利用抗CD3单克隆抗体激发或阻断T细胞活化信号转导，清除效应T细胞或诱导调节T细胞的产生，将为治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病等提供新的方法和手段。

　　5.3 CTL细胞

　　CTL细胞是机体特异性抗肿瘤免疫的主要效应细胞，其治疗过程为：

　　a.分离肿瘤细胞;

　　b.调变肿瘤细胞：用直接导入方法或逆转录酶介导的转移方法向肿瘤细胞导入B7基因，并检测肿瘤细胞表达B7分子情况;

　　c.诱导CTL：用调变修饰后的肿瘤细胞与效应细胞共培养，诱导高活性的CTL;

　　d.分离CTL细胞用于临床治疗。

　　5.4 CAR-T治疗方法

　　CAR-T疗法是通过基因工程技术将抗CD19 CAR在体外转导到患者外周血T细胞，使之转化为能特异性识别CD19分子而杀伤癌细胞的效应T细胞，经体外扩增后回输给患者进行治疗。前期临床试验结果表明此疗法治疗B淋巴细胞白血病疗效显著，完全缓解率可达90%。

　　缺点：由于CAR-T杀癌快、准、狠，产生很强的免疫反应，临床副作用是高烧不退，甚至会有生命危险，所以使用该疗法需严密监控患者。

　　

　　接受CAR-T治疗的儿童患者Emily

　　5.5 TCR-T细胞疗法

　　TCR-T疗法是利用基因工程技术通过体外基因改造将具有特异性识别肿瘤抗原的TCR基因转入患者外周血T细胞中，建立能够特异性识别和杀伤患者癌细胞而不杀伤正常细胞的T细胞，经体外扩增后用于细胞免疫治疗。同于CAR-T疗法。

　　优点：TCR-T来自于TCR，因此可识别来源于细胞核、胞浆、胞膜的各种抗原。

　　CAR-T疗法和TCR-T作为肿瘤免疫治疗的两种主要技术，都具有悠久的历史。两者共同之处是通过遗传修饰提高T细胞受体识别和攻击特异性抗原细胞抗原的能力。因此，它们统称为“T细胞受体重定向”技术。

　　

　　肿瘤免疫疗法发展现状

　　在恶性肿瘤治疗中，针对免疫检查点的新型抗肿瘤药物已成为生物医药研发热点。目前全球范围内已有5个抗PD-1或PD-L1单抗药物上市。

　　以PD-1为靶点的单克隆抗体药物包括：Keytruda、Opdivo。

　　以PD-L1为靶点的单克隆抗体药物包括：Tecentriq、Bavenci和Imfinzi。

　　开展III期临床的企业：百济神州、恒瑞医药、君实生物、信达生物。

　　国内已有16个同类产品获得临床批件，并在不同瘤种中开展临床试验。但截至目前，我国尚未有抗PD-1或PD-L1单抗药物获批上市。

　　

　　全球范围内，肿瘤免疫疗法总计有2004个产品，940个产品处于临床开发的不同阶段，产品可分为6个大类：

　　1.T细胞免疫调节剂T-cell-targeted immunomodulators，如Keytruda；

　　2.作用于其他免疫细胞或肿瘤微环境的免疫调节剂，如IDO1；

　　3.肿瘤疫苗，如Sipuleucel-T；

　　4.CAR-T细胞疗法，如anti-CD19 CAR-T；

　　5.溶瘤病毒，如T-VEC；

　　6.靶向CD3的T细胞募集型双抗，如Blinatumomab。

　　

　　462个公司开发的涉及271个不同靶点的肿瘤免疫疗法相关产品总计940个，产品处于临床开发的不同阶段，其中近半数的产品都可以归类到40个靶点中，这其中最热的当属靶点CD19，PD-1，HER2。

　　

　　在162/291个CAR-T细胞疗法临床试验正在全球范围内开展，这其中60.5%的CAR-T临床试验来自中国，31.5%来自美国。中国在临床阶段CAR-T细胞疗法的总数最多，而美国拥有最多的临床前药物。

　　

　　组合疗法热点策略

　　有喜有忧，单独免疫治疗的获益只有20%，因此出现了一免疫治疗为基础的联合治疗，像联合化疗(Keytruda联合培美曲塞和卡铂用于未经治疗的非鳞NSCLC)，放疗，靶向治疗，联合CTLA-4抑制剂(Checkmate227)，有处于临床研究的联合疫苗，联合溶瘤毒素，联合CAR-T等。

　　还有IDO抑制剂联合PD-1抑制剂进行治疗，2017 AACR大会上，IDO抑制剂(indoximod)联合PD-1抗体pembrolizumab治疗晚期恶性黑色素瘤，达到52%的有效率，其中完全缓解率(CR)高达10%，42%部分缓解(PR)，另外还有22%患者疾病稳定，整个疾病控制率达到74%，相对于单独使用K药33.7%的有效率有了很大提升。

　　PD-(L)1抗体与免疫检查点抑制剂、靶向疗法或是联合化疗正在成为最重要的组合疗法方案，这其中最著名的当属“Opdivo+Yervoy”和Incyte公司的“Epacadostat+Keytruda”，后者预计2018年上半年会有新的临床进展公布，该联合方案将可能冲击黑色素瘤一线疗法。

　　

　　作者：春风健康海外就医购药服务机构总编 - 乔木