别再纠结！韩宝惠教授带你科学认识驱动基因阳性非小细胞肺癌的免疫治疗
随着肺癌治疗手段的不断进步，很多肺癌患者对靶向药物的疗效深有感触，“治疗效果特别好”已经成为病友们口口相传的高度评价。近年来，免疫治疗也逐渐进入了人们的视野，然而对于非小细胞肺癌患者而言，靶向治疗就能把病治好吗？是否还需要接受免疫治疗呢？免疫治疗能带来哪些好处……显然还有许多困惑等待解答。
前不久，我国《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022版）》（后简称“共识”）刚刚出台，我们特别邀请该共识的通讯作者、高博医学阿特蒙肿瘤中心特聘专家、上海市胸科医院韩宝惠教授为大家解答非小细胞肺癌患者靶向治疗与免疫治疗中的热点问题，帮助大家了解最新动态，走出诊疗误区。
部分驱动基因阳性非小细胞肺癌
已成为“慢性病”
Q1
什么是非小细胞肺癌？什么是驱动基因？驱动基因与NSCLC的靶向治疗有什么关系？
韩宝惠教授：肺癌是最常见的肿瘤疾病之一，在病理学上根据肺癌细胞形态的不同，可将肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类。其中，非小细胞肺癌患者的占比超过80%。
虽然发病率高，但与小细胞肺癌患者相比，非小细胞肺癌患者在治疗上却更为“幸运”，因为当前非小细胞肺癌的治疗手段更多，尤其是对于有“靶点”的非小细胞肺癌患者而言，在精准诊断的前提下，通过针对“靶点”的精准治疗，相当一部分患者已经能够获得长期生存。
而这个关键的“靶点”，就是我们临床上常说的“驱动基因”，顾名思义，就是像发动机一样“驱动”着肿瘤的发生和发展的基因。以驱动基因这个靶点为目标，非小细胞肺癌的靶向治疗就像战士打靶的子弹一样，能够精准攻击癌细胞，从而起到抗肿瘤作用。
耐药是悬在靶向治疗头顶的“乌云”
Q2
NSCLC患者的驱动基因阳性是好事还是坏事？驱动基因阳性的非小细胞肺癌肺癌患者光靠靶向治疗就能治好吗？
韩宝惠教授：临床上治疗非小细胞肺癌有一句行话叫作“有靶打靶”，通过基因检测发现患者携带某种或者某几种肺癌的驱动基因，就意味着患者“有靶”，也就是临床上经常说的“驱动基因阳性”。
肺癌的许多靶向治疗药物是以驱动基因作为“靶点”来研发的，所以驱动基因阳性对非小细胞肺癌患者是一件“好事”。患者随身携带着治疗的“靶点”，靶向治疗药物通过“中靶”来精准打击肿瘤细胞，如同一把钥匙开一把锁，减少了对正常细胞的损害，而不再是传统化疗面对肿瘤细胞和正常细胞“敌我不分”“伤敌一千自损八百”的特点。
目前并非所有的驱动基因都有对应的靶向药物可以使用；同时，“狡猾”的肿瘤细胞还会通过“自我进化”来抵抗治疗，出现临床上所说的“耐药”现象。这就导致一些晚期非小细胞肺癌患者服用靶向药物后一开始有效，但一段时间后又出现反复咳嗽、咯血、胸痛等症状，去复查CT显示肺部肿瘤病灶增大、甚至出现转移征象。
因此，在驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者中，有些人还得不到针对性的靶向治疗；而随着病情的发展，一部分有机会得到靶向治疗的患者也可能面临耐药的困境。
肿瘤“土壤”改变让免疫治疗为耐药带来希望
Q3
什么是免疫治疗？驱动基因阳性的肺癌病人还需要免疫治疗吗？以EGFR阳性患者为例，免疫治疗能带来哪些好处？
韩宝惠教授：目前肺癌的免疫治疗一般指以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂。虽然对于晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌患者而言，免疫治疗已经成为目前的标准治疗之一。
但对于驱动基因阳性的非小细胞肺癌而言，过去的研究显示免疫单药在大多数初诊患者中的疗效远低于靶向治疗；同时，研究还显示，免疫联合靶向治疗不仅没有显著提升疗效，反而会增加毒副作用。因此，在过去相当长的时间里，驱动基因阳性非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗“禁区”。
然而对于晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌患者而言，患者经过一种或多种靶向治疗后发生了耐药，但与此同时肿瘤生存的“土壤”——肿瘤微环境也发生了变化，可能恢复了对免疫治疗的敏感性，因此免疫治疗便可以发挥作用了。
以EGFR突变的患者为例，当晚期EGFR突变非小细胞肺癌接受靶向治疗出现耐药，经临床医生判断为发生广泛进展后，如果再次做基因检测没有合适的靶基因，这时如果仅接受传统的化疗，患者的获益相当有限，疾病不再进展的中位时间仅4~5个月。而针对这类患者的大量临床研究数据显示，免疫治疗联合化疗、抗血管生成治疗能够有效延长生存期。
不同靶点患者的免疫治疗应用各有差异
Q4
哪些驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者可以应用免疫治疗？什么时候用效果会更好？
韩宝惠教授：根据现有的临床研究，并不是所有的驱动基因阳性非小细胞肺癌患者都可以使用免疫治疗，此外，对于不同类型的驱动基因而言，免疫治疗应用时机也不尽相同，除了前面提到的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者应用免疫治疗的时机外，《共识》针对其他患者的建议如下：
推荐使用免疫治疗：
① 目前我国尚没有针对KRAS突变的晚期非小细胞肺癌靶向药物上市，相较于单纯化疗，更推荐患者接受免疫治疗联合化疗；
② BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者可以在无法得到靶向治疗时，或靶向治疗耐药后使用免疫治疗，而对于BRAF非V600E突变患者，由于国内尚没有靶向药物上市，推荐使用免疫治疗；
不推荐使用免疫治疗：
① 不推荐晚期初治EGFR突变非小细胞肺癌患者使用免疫治疗；
② 不推荐晚期初治ALK融合非小细胞肺癌患者使用免疫治疗；
③ 不推荐针对EGFR的靶向药物（EGFR-TKI）、针对ALK的靶向药物（ALK-TKI）和免疫治疗联合使用；
未达成一致结论：
① 对于少见突变如ROS1、RET、MET、HER-2突变患者接受免疫治疗的医学证据有限，是否推荐使用免疫治疗未达成一致性结论，有待更多临床研究提供依据。
免疫治疗不良反应相对较弱
但可涉及全身各器官系统
Q5
驱动基因阳性非小细胞肺癌患者在接受免疫治疗的过程中，需要注意哪些问题？
韩宝惠教授：驱动基因阳性非小细胞肺癌患者在接受免疫治疗期间，应注意观察药物的不良反应。值得注意的是，与化疗和靶向治疗的不良反应不同，免疫治疗作为免疫调节剂，它的不良反应可能是全身性的，可能影响皮肤、消化系统、呼吸系统、神经系统、泌尿系统、内分泌系统、神经系统等等。
由于免疫治疗的不良反应相对较弱，各个器官系统都可能涉及，并且免疫治疗的不良反应具有个体化差异，没有很强的规律性。因此患者在接受免疫治疗的过程中，一定要仔细观察身体“蛛丝马迹”的变化，做到“早发现、早诊断、早治疗”。
专家介绍
韩宝惠
高博医学阿特蒙肿瘤中心
上海交通大学附属胸科医院
高博医学阿特蒙肿瘤中心特聘专家，上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任，主任医师，博士生导师。
中华肺癌学院执行院长；中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员会委员，CSCO血管靶向治疗专家委员会前任主委；亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委 ；上海市领军人才、优秀学科带头人 ；上海市抗癌协会副理事长；上海市医学会肿瘤靶分子专科分会副主委；上海市医师协会呼吸内科医师分会副会长。
在New England Journal of Medicine，Lancet Oncology，Journal of Clinical Oncology，JAMA Oncology，Journal of Thoracic Oncology等国际顶级杂志发表多篇文章。
国务院特殊津贴获得者。近五年以第一负责人承担国家级课题2项，市级课题4项，局级课题1项。曾获得局级以上各类医学奖项共9项，其中，以第一完成人获得上海市医学科技二等奖1项、上海市医学科技三等奖1项、上海市卫生局科技进步三等奖1项。
编辑 | 玥立
审核 | 韩宝惠
排版 | Cécilia
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