胃癌治疗中获得成功以及研究失败的靶向药物
目前，胃癌靶向疗法的主流研究方向包括肿瘤驱动相关靶点EGFR、HER2，血管新生相关靶点VEGF/VEGFR，以及c-MET、CLDN18.2等。本文盘点一些主要的胃癌治疗靶向药物，其中不乏失败案例，但这些试验在一定程度上也验证了靶点的有效性，为后续新药的临床方向开辟了新思路。
一、EGFR
表皮生长因子受体(EGFR)广泛分布在哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面。EGFR下游的信号转导通路主要包括Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK 通路、PI3K/Akt/mTOR通路。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥着重要的作用。
当EGFR发生突变时，EGFR信号通路持续激活，导致细胞异常增殖。抗EGFR单克隆抗体药物具有阻滞肿瘤细胞周期进程、加速肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤浸润和转移、增强放化疗效果等功能，作用机理清晰，因而在癌症治疗方面备受关注。
西妥昔单抗(Cetuximab)
西妥昔单抗(Erbitux)为抗EGFR的人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，能与胃癌细胞表面EGFR特异性结合并对酪氨酸激酶产生抑制作用，使细胞内信号转导途径受阻，抑制癌细胞增殖并诱导癌细胞凋亡。西妥昔单抗联合化疗药物一线治疗晚期胃癌的ORR为44.1%-68.6%，而二线有效率为3.6%-23.0%。西妥昔单抗能有效降低胃癌标志物的表达，对胃癌进展产生抑制作用，且安全性较高。
以EGFR为靶点失败的代表性临床试验有：帕尼单抗(Panitumumab)是一种针对人EGFR的全人IgG2单克隆抗体，帕尼单抗联合化疗一线治疗晚期胃/食管癌III期临床试验(REAL3研究)显示帕尼单抗联合疗法未达到首要重点指标，对患者总生存期延长并无帮助，故对未进行肿瘤标志物筛选的晚期胃/食管癌患者不推荐此疗法。
▲REAL3研究III期临床研究结果；Ann Gastroenterol. 2018 Nov-Dec; 31(6): 698–704.
二、HER2
人表皮生长因子受体HER2属于EGFR家族，由HER2激活的信号通路包括MAPK、PI3K/Akt、PKC、STAT等。这些信号通路被激活之后，启动下游的各种功能，包括细胞增殖、细胞迁移、细胞抵抗凋亡、促进细胞周围形成血管等。大约20%的胃癌患者表现出HER2蛋白过度表达或HER2基因扩增，在转移性HER2+胃癌中，靶向HER2是一种成熟的临床方法，是胃癌最关键的“老牌”靶点之一。
曲妥珠单抗(Trastuzumab)
▲曲妥珠单抗潜在作用机制
曲妥珠单抗(赫赛汀)是1998年上市第一个人源化单克隆抗体，其作用机理包括抗体依赖的细胞介导细胞毒性(ADCC)，以及抑制HER2胞外结构域的剪切，抑制配体非依赖的HER2二聚化，或者介导HER2内吞降解，进而抑制HER2下游通路。
ToGA研究曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期胃/胃食管交界腺癌III期临床试验，结果显示，对HER2过表达的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合一线标准化疗较对比单纯化疗，有效率提高和生存获益。其客观有效率达32%，疾病控制率达64%，临床研究结果证实，HER2阳性晚期胃癌患者接受曲妥珠单抗联合化疗，死亡风险降低26%，总生存期延长2.7个月，客观有效率(ORR)从35%提高到47%(P=0.0017)。
自2014年开始，赫赛汀的全球核心专利开始相继到期。随着仿制药上市，同时其他HER2靶向药物陆续上市并放量。但同类产品目前仍难以撼动赫赛汀在HER2靶向治疗中的主导地位。抗体-药物偶联物(ADC药物)也为HER2阳性胃癌的治疗打开了一扇新的“天窗”。
以HER2为靶点失败的临床试验有：
帕妥珠单抗：一项帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗一线治疗HER2阳性转移性胃/胃食管交界腺癌III期临床试验(JACOB研究)，帕妥珠单抗/安慰剂＋曲妥珠单抗＋标准化疗在HER2阳性胃癌患者中作为一线疗法的有效性及安全性。在次要终点指标PFS、ORR与DCR中，联合疗法表现出了显著优势。尽管结果显示联合治疗组OS有3.3月延长，但未达到统计学差异，故不推荐在临床中应用。
▲JACOB研究III期临床研究结果；Lancet Oncol. 2018 Oct;19(10):1372-1384.
拉帕替尼：一项TyTAN研究拉帕替尼联合紫杉醇二线治疗HER2扩增晚期胃癌亚洲人群III期临床试验结果显示，与单纯化疗相比，联合治疗组没有明显生存获益，且不良反应增加，故不推荐在临床中应用。
▲TyTAN研究III期临床研究结果；J Clin Oncol. 2014 Jul 1;32(19):2039-49.
TDM-1(曲妥珠单抗-美坦新偶联物)：一项GATSBY研究TDM-1二线治疗局部晚期或转移性胃/胃食管交界腺癌II/III期临床试验，研究表明，TDM-1试验组未能进一步提高OS、PFS、ORR以及DOR。虽然TDM-1耐受性良好，其3级以上不良反应均比紫杉醇组更低，但两组的严重不良事件、因不良事件死亡及因不良事件终止治疗发生比例相似。因此临床不推荐使用TDM-1。
▲GATSBY研究II/III期临床研究结果；Lancet Oncol. 2017 May;18(5):640-653.
三、VEGF/VEGFR
血管内皮生长因子(VEGF)是目前所知惟一特异性作用于血管内皮细胞的生长因子，胃癌患者约40%-60%存在VEGF表达；抑制血管新生可通过减少养分供给来抑制肿瘤生长。抑制VEGF作用的药物被称为抗血管生成药物。
01
雷莫芦单抗(Ramucirumab)
雷莫芦单抗是一种特异性VEGFR-2抑制剂，阻断VEGF配体与受体的配位结合从而抑制VEGFR2的激活，阻止其激活而达到控制肿瘤的血管供应。含铂类和(或)氟尿嘧啶化疗后进展的转移性胃/胃食管交界腺癌III期临床试验(REGARD 研究)表明，使用雷莫芦单抗总生存期及无进展生存期较最佳支持疗法均有显著提升。2014年4月21日，FDA批准了Ramucirumab雷莫芦单抗(商品名Cyramza)用于治疗对含氟嘧啶或铂类化疗无效的晚期或转移性胃或胃食道交界腺癌。
▲雷莫芦单抗潜在作用机制。
02
阿帕替尼(Apatinib)
甲磺酸阿帕替尼可高度选择VEGFR-2抑制剂，竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断VEGF通路信号转导，从而有效抑制肿瘤血管生成。阿帕替尼用于治疗二线及以上化疗失败后的晚期或转移性胃癌III期临床试验(NCT01512745研究)显示，总生存期及无进展生存期较最佳支持疗法均有显著提升(mOS由4.7个月提升到6.5个月)。我国恒瑞医药自主研发的抗VEGFR-2小分子药物甲磺酸阿帕替尼(艾坦)已于2014年10月经获批用于胃癌三线治疗，获批的适应症是三线治疗晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。
四、Claudin 18.2
Claudin18.2是存在于上皮和内皮紧密连接处的4次跨膜蛋白。恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin 18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。Claudin18.2在胃癌中有40%的表达率，表达相对稳定，很少出现丢失，较难产生耐药性。
▲Claudin蛋白四次跨膜结构模型
Zolbetuximab
Zolbetuximab(IMAB362，claudixmab)是第一个针对该靶点的靶向药物。可与CLDN18.2结合，并通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性诱导癌细胞死亡。Zolbetuximab联合化疗一线治疗CLDN18.2阳性晚期胃/胃食管交界腺癌II期临床试验(FAST研究)显示，对于CLDN18.2阳性胃/胃食管交界腺癌患者，Zolbetuximab与化疗联用的一线疗法能够带来明确的临床获益，且安全性良好，试验组的3/4级不良反应发生率并无显著增加。目前正就Zolbetuximab联用化疗开展一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期或转移性胃/ 胃食管交界腺癌的III期临床试验。
▲FAST研究II期临床研究结果；Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl
五、c-MET
c-MET为一种表达于细胞表面的受体酪氨酸激酶，与配体HGF结合后，形成二聚体，启动下游PI3K/AKT、PLC-γ、STAT3、Ras/MEK/ERK信号通路，促进癌细胞生长、增殖与迁移,是导致肿瘤形成及转移的众多通路的交叉点。约10%-20%的胃癌患者携带MET扩增，其对MET抑制剂具有良好反应。
Onartuzumab是针对c-MET的人源化单臂单克隆抗体。Onartuzumab可以通过阻断HGF α链和与c-MET形成复合物，来特异性阻断c-MET/HGF结合。在临床试验中，Onartuzumab已作为c-MET抑制剂用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌，并被证明相当有效。
Rilotumumab：Rilotumumab联合化疗一线治疗MET阳性晚期胃/胃食管交界腺癌III期临床试验(RILOMET-1研究)显示， MET信号通路配体抑制剂rilotumumab联合化疗无临床获益。
▲RILOMET-1研究III期临床研究结果；Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1467-1482.
胃癌靶向疗法的主流靶点还有肿瘤免疫相关靶点PD-1/PD-L1、mTOR；表观遗传或同源重组修复通路相关靶点HDAC、PARP等。限于篇幅原因，不再于本篇文章中一一展开。
尽管部分靶向药物的尝试并未比现有治疗手段展现出显著性的疗效提升，但临床终点的阴性并不完全意味着药物在该适应症上的失败，若配合有效的伴随诊断，改变给药策略(改线、新辅助、联用等)，有可能使药物“起死回生”。现有的试验在一定程度上也验证了靶点的有效性，为后续新药的临床方向开辟了新思路。
参考文献
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