全新S1P受体调节剂奥扎莫德，创新药理学机制助力MS患者全面脑保护
多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，疾病修正治疗（DMT）药物是多发性硬化缓解期的标准治疗方法1。
美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了多种不同机制、不同剂型的DMT药物用于MS治疗。我国也陆续上市了数种DMT药物，其中S1P受体调节剂共有三种，即奥扎莫德、芬戈莫德和西尼莫德。其中，奥扎莫德近期获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗成人复发型多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发-缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化2。奥扎莫德作为全新S1P受体调节剂，其创新药理学机制是什么？与其他S1P受体调节剂有什么区别呢？以及如何发挥神经保护作用？来自首都医科大学宣武医院的李海峰教授围绕奥扎莫德的创新药理学机制进行了精彩讲解。本文整理如下。
奥扎莫德与其他S1P受体调节剂有何区别？
奥扎莫德作为我国新批准的治疗MS的DMT药物，是一种全新高选择性S1P受体调节剂，与已上市的其他S1P受体调节剂存在诸多差异。
首先，奥扎莫德是全新设计的分子结构，具有独特的噁二唑环结构，由于分子内超共轭相互作用而使得奥扎莫德的化学结构具有极高的稳定性，正是得益于奥扎莫德高稳定性的特点，约50%的体内代谢产物中噁二唑环仍保持完好，这些活性代谢产物能够产生与奥扎莫德本体相似且更持久的药理学作用3。奥扎莫德及其主要代谢产物对S1P1和S1P5具有高选择性，其中奥扎莫德对S1P1效能近100%，并且奥扎莫德降低细胞表面S1P1?受体表达的效力几乎是其他S1P受体调节剂的10倍。因此，较低剂量的奥扎莫德即可适度抑制淋巴细胞迁出淋巴结4。其次，奥扎莫德是多途径代谢，并不依赖单一通路，不受基因多态性影响，且CYP2C9酶不参与其代谢2。因此，奥扎莫德用药前无需基因检测5，更便于启动治疗。
最后，奥扎莫德主要活性代谢产物半衰期长，可适度、稳定抑制淋巴细胞迁出，感染风险低6。奥扎莫德药-时曲线平稳、达峰时间长、峰浓度低，首剂效应对心率的影响小，且无激活S1P3带来的不良反应，心动过缓发生风险低7,8。
奥扎莫德是如何发挥神经保护作用？
病理生理过程包括炎性、变性两个方面，所以治疗也应该双管齐下。从药动学分析，奥扎莫德表观分布容积高，具有更强的血脑屏障穿透能力，其在脑组织中的浓度与血药浓度比值高达(10-16):19，可在中枢神经系统发挥强效的抗炎和神经保护作用。研究证据表明，奥扎莫德进入中枢后可显著减少肿胀和截断的轴索数量10，维持神经组织形态和结构。在神经传递功能上可恢复正常谷氨酸能神经传递，修复突触改变11，从而发挥神经保护作用。III期临床研究SUNBEAM结果显示，与IFNβ-1a相比，奥扎莫德治疗12个月可使患者皮层灰质萎缩降低84%12。
总结
作为新近在中国上市的全新的S1P受体调节剂，奥扎莫德药物代谢平稳、途径广泛，因此首剂效应对心率的影响小且无需基因检测，大大提高了用药的便捷性。同时奥扎莫德能更多入脑，适度抑制淋巴细胞迁出，直接作用于中枢进行抗炎和神经保护，有效延缓脑萎缩，改善认知功能，守护脑健康。奥扎莫德创新药理学机制奠定了其良好的疗效和安全性，期待奥扎莫德为更多中国MS患者带来更多获益。
专家简介
李海峰?教授
主任医师、教授、博士生导师、首都医科大学宣武医院神经内科副主任
主持完成/在研国家自然科学基面上项目三项，第一/通讯作者发表学术论文196篇，包括NEJM、Lancet、JAMA、Lancet Neurology、JACC、Eur Heart J等国际知名学术期刊的短文13篇和其他SCI文章34篇。
兼任中国卒中学会免疫学分会常务委员、中国卒中学会脑血流与代谢分会委员、中国研究型医院学会神经科学专业委员会常务委员、中国神经科学学会神经免疫分会委员、中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会委员等学会委员。
《国际神经病学神经外科学杂志》、《中国临床神经科学杂志》、《中国神经免疫学和神经病学杂志》、《临床神经病学杂志》、《国际脑血管病杂志》、《中国现代神经疾病杂志》、《中风与神经疾病杂志》、《Journal of Neuroimmunology》编委和《中华神经科杂志》通讯编委。
推文编号：2084-CN-2300112
视频编号：2084-CN-2300113
参考文献：
1.刘翕然,?张星虎.?多发性硬化的疾病修正治疗研究进展.?中国神经免疫学和神经病学杂志. 2018;25(04):284-292.
2.热珀西亚?（盐酸奥扎莫德胶囊）说明书. 2023.
3.Al-Zaqri N, Pooventhiran T, Rao D J, et al. Structure, conformational dynamics, quantum mechanical studies and potential biological activity analysis of multiple sclerosis medicine ozanimod. J Mol Struct, 2021, 1227: 129685.
4.Scott FL,Clemons B,Brooks J,et al.Ozanimod (RPC1063) is a potent sphingosine-1-phosphate receptor-1 (S1P1 ) and receptor-5 (S1P5 ) agonist with autoimmune disease-modifying activity. Br J Pharmacol. 2016 Jun;173(11):1778-92.
5.FDA Approves Zeposia.
6.Cohan S, Lucassen E, Smoot K,et al.Sphingosine-1-Phosphate: Its Pharmacological Regulation and the Treatment of Multiple Sclerosis: A Review Article. Biomedicines. 2020 Jul 18;8(7):227.
7.Zhao Z, Lv Y, Gu ZC,et al.Risk for Cardiovascular Adverse Events Associated With Sphingosine-1-Phosphate Receptor Modulators in Patients With Multiple Sclerosis: Insights From a Pooled Analysis of 15 Randomised Controlled Trials. Front Immunol. 2021;12:795574.
8.Roy R, Alotaibi AA, Freedman MS,et al. Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulators for Multiple Sclerosis. CNS Drugs. 2021;35(4):385-402.
9.Correale J, Halfon MJ, Jack D, et al. Acting centrally or peripherally: a renewed interest in the central nervous system penetration of disease-modifying drugs in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord, 2021, 56: 103264.
10.Taylor Meadows, et al. Annual Meeting of CMSC; 2018; Nashville, Tennessee. Poster DX03.
11.Musella A,Gentile A,Guadalupi L,et al.Central Modulation of Selective Sphingosine-1-Phosphate Receptor 1 Ameliorates Experimental Multiple Sclerosis. Cells. 2020 May 22;9(5):1290.
12.Comi G, Kappos L, Selmaj KW, et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicentre, randomised, minimum 12-month, phase 3 trial. The Lancet Neurology. 2019;18(11):1009-1020.