新药临床试验乱象调查：专家“滥接”项目，协调员屡踩红线
临床研究协调员（CRC）的工作可能决定临床试验受试者的安危，也牵涉到亿万人日后的用药安全。 （视觉中国/图）
作为药物临床试验的基础工种，一向低调的临床研究协调员（CRC）走到了聚光灯下。
2023年6月初，在2023抗肿瘤创新药物临床研究论坛上，中国临床肿瘤学会副理事长秦叔逵公开表示，有的医院一年接数百项临床试验，但医生却只是挂名，将研究工作交给临床研究协调员。“临床研究协调员都是大专或本科毕业生，也没有受过严格培训，他怎么知道临床研究怎么做？”
秦叔逵炮轰临床试验乱象几天后，一则传言不胫而走：北京某三甲医院药物临床试验中，一位临床研究协调员登录助理研究者（SUB-I）系统账号，为受试者开出了10倍量的激素药物，导致出现严重事故。
为推动药物上市，申办方（药企）需开展临床试验以检验药物的安全性和疗效。药品临床试验涉及受试者招募、随访、临床数据收集等流程。临床研究协调员贯穿始终，像秘书一样协调各方，推进流程。他们的工作可能决定临床试验受试者的安危，也牵涉到亿万人日后的用药安全。
7月3日，秦叔逵婉拒了南方周末记者的采访邀约。上述临床试验事故传言所涉医院及SMO公司（临床机构管理组织，负责派遣临床研究协调员）的受访者亦否认相关事故发生，南方周末记者无法进一步核实该事故真伪。
事实上，临床研究协调员出现的乱象与近10年国内原研创新药研发潮之下临床试验数量大增直接相关。在繁重的工作压力下，一方面，一些临床试验研究者开始指派临床研究协调员完成涉及医疗判断的工作。另一方面，国内尚无针对临床研究协调员的管理规范和行业守则，权责不清。
7月3日，国家药品监督管理局起草发布《药物临床试验机构监督检查办法（试行）（征求意见稿）》，重申主要研究者应当在临床试验约定的期限内保证有足够的时间实施和完成临床试验，能监管研究人员执行方案并采取措施实施管理，并将这一内容纳入药监部门检查范围。
据南方周末记者了解，国内多家SMO公司开始了自查工作。“要求每天自查做了哪些不合规的操作，比之前严格很多。”浙江的一位临床研究协调员李欣对南方周末记者表示，多家公司的临床研究协调员都收到了公司的自查邮件。
违规已是家常便饭
“（上述）这类事故是真的有可能发生，目前临床上的不合规之处太多了。”李欣告诉南方周末记者。
从事临床研究协调员工作的陈曼也曾遇到类似事情：临床试验的主要研究者（PI）让陈曼当面登录PI的临床试验的管理系统账号，仅仅因为对方不想操作。还有几次PI实在忙不过来，陈曼在word文档里写好病历，由PI过目后粘贴进系统中。
根据《药物临床试验质量管理规范》（以下简称GCP规范），临床试验一般由一名主要研究者（PI）和若干次级研究人员（Sub-I）组成。PI一般为临床试验机构的主任医师，负责监督、指导临床试验按照试验方案进行。Sub-I则在PI的指定和监督下完成与试验有关的重要程序，包括撰写病历、受试者随访、安全性评估等。
GCP规范并未规定临床研究协调员的定义和职责。1970年代美国率先出现临床研究协调员，进而出现承担临床研究协调员业务的SMO公司。李欣如此概括自己的工作——协调、辅助，“就好比是患者、申办方、医院、药监部门四方之间的桥梁”。
除了临床研究协调员登录PI系统账号，陈曼甚至见过申办方（药企）人员用自己的手机号注册PI账户，这样如果PI出差联系不上，仍可以随时凭验证码登录操作。
让不具备行医资格的临床研究协调员进行开遗嘱、写病历等医学判断，显然属于严重的违规行为——GCP明文规定，“凡涉及医学判断或临床决策应当由临床医生做出”。
2023年6月，行业自媒体“晚安CRC”曾发起1300多人参与的匿名调查，统计临床研究协调员曾做过的违规行为。调查显示，70%的人反映曾代替研究者开医嘱，89%的人曾替研究者写研究病历。
临床研究协调员违规的另一重灾区则是药物管理。GCP规定，研究者和临床试验机构应当指派有资格的药师或者其他人员管理试验用药品。
不过，陈曼曾供职的一家医院就由临床研究协调员自行管理药品。“临床试验要用的药物放在申办方（药企）提供的冰箱，由临床研究协调员自己管理。如果自己冰箱放不下，我们还会把药放到其他临床研究协调员项目的冰箱里。冰箱虽然有锁，但形同虚设。”
此外，受试者用药前需多番核对，护士培训中亦有给药前“三查七对”的要求。但实践中，李欣催不动部分不负责任的护士，变成“临床研究协调员反复核对核对再核对”。
而在非医疗行为方面，临床研究协调员的核心工作内容之一——进行患者随访并收集临床数据，也经常由临床研究协调员独立完成。理想的随访工作会包含生命体征的测量、评估药物不良反应的起止时间、了解受试者主观感受，甚至对受试者进行健康宣教和心理护理。这一类似于问诊的行为是否也在临床研究协调员职责范围内，其实仍具争议。
“临床试验的核心是建立在研究者科学的医学判断上的，这些观察和发现是临床试验中最重要的原始数据。如果这些数据的原始输出，并非来自专业的研究者，临床试验最终会只注重于流程而忽略了科学的本质。”上海医药临床研究中心前副主任许俊才2022年6月发表在自媒体“知识分子”上的一篇文章中指出。
被忽略的界限
受访临床研究协调员担忧，监管部门会将临床试验违规的责任归咎于他们，从而导致另一场“7·22风暴”的发生。
2015年7月22日，当时的国家食品药品监督管理总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》。最终，1277个待审的临床项目被主动撤回或不予批准，占比89.4%。
虽然“7·22风暴”致使大量项目撤回，但正如国内一家三甲肿瘤医院的临床中心负责人王睿对南方周末记者所说，整治行动也令申办方开始意识到临床试验数据真实性和质量问题的重要性。“面对忙碌于日常工作或缺乏试验经验的研究医生们，为他们配备研究助手临床研究协调员成了必然选择。”
临床研究协调员行业因此进入高速扩张期。根据CRC之家统计，全国临床研究协调员人数从2014年底的1753人猛增至2019年的14071人，5年时间增长了8倍。
目前，SMO公司派遣的临床研究协调员往往以固定的医院、科室为据点开展工作。陈曼就和5名同事一同驻扎在一家北京的三甲医院。院方组织了一个二百多人的微信群，其中除了9名院方人员，其他都是临床研究协调员。
从药企明确开展临床试验的意向开始，陈曼便会参与工作。在试验筹备阶段，临床研究协调员会帮助申办方与PI牵线、撰写招募受试者的广告、整理临床试验立项申请文件等。在试验过程中，她也会监督受试者用药、记录试验数据、汇报不良事件。
所有工作中，最占时间的是受试者随访。陈曼需要提前一周为受试者约好随访所需的床位。在随访当日，陈曼会拿着一张根据临床试验方案写就的访视表，询问受试者一系列问题。如果涉及给药的治疗性随访，陈曼还要看着患者把药服下去或护士将药注射进去，随后掐着时间带患者去抽血检查，收集样本。由于试验方案对时间窗口有严格规定，陈曼需寸步不离受试者，“一天基本上都陪着患者了”。
在业内看来，临床研究协调员过度承担研究者工作的根源在于地位的不平等。天平一端是贵为“甲方爸爸”的药企，其诉求是临床试验的顺利开展。天平的另一端则是把控大权的主要研究者（PI），临床研究协调员的工作离不开他们的配合。夹在这两方之间，陈曼自嘲，“我们就是最底层的受气包。”
能否在完全合规的情况下开展临床试验？“让我们完全按照GCP，完全不碰病历吗？当然不行。”一家头部SMO公司在北京的商务拓展人员李军坦言，“别家公司的临床研究协调员能写，为啥你不能写？你不写病历的话，研究者就迟迟不写（病历），你就推不动（临床试验）。”
李欣也无奈表示，自己无法拒绝来自PI的不合理要求。“他不愿意（登录系统）你有什么办法？你能拒绝吗？你在这里上班，以后工作怎么开展？”
“作为临床试验的助手，临床研究协调员的确解决了一些研究医生费时费力的事务性工作，对提高效率和减轻工作压力起到一定作用。但久而久之，研究者们就很依赖他们，慢慢忽略了彼此之间不可逾越的界限，比如参与医疗相关的工作。”王睿对南方周末记者表示。
“忙的忙死，闲的闲死”
临床研究协调员“越界”的另一个背景是临床试验的数量井喷。
根据国家药监局药品审评中心披露的数据，2021年受理新药临床试验申请1290个品种，相较2018年的558个品种翻倍有余。2022年的受理数量则小幅下降至1226个品种。
临床数量激增的原因，一方面，由于港股18A等措施的激励，资本纷纷涌入制药业，掀起一股原研药物的开发潮。另一方面，为了鼓励开发新药，药监部门也在“7·22风暴”之后出台一系列降低临床试验门槛的政策。
2017年，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出将临床试验机构资格认定从注册制改为备案制管理，得益于此，中国临床研究机构数量也从2015年的不足400家增加到2020年的超过1000家。
然而，临床试验和机构数量双双增长之后，试验的分配却出现分布不均的现象，“忙的忙死，闲的闲死”。
通过国家药监局公示平台上登记的临床试验信息，国家癌症中心教授房虹曾在2019年的一篇文章中列举了一组数据：北京67家备案机构，承担项目4448项，排名全国第一。而山东68家备案机构排全国第三，所承担的临床试验数目仅1869项，排到10名之外。此外，临床试验总数排名前100的机构，共牵头7664项临床试验，占所有机构牵头项目的62.1%。
王睿表示，近年实行“备案制”后，机构数量增加了，但药企不敢轻易将项目放在新机构中，依然一股脑地向曾经合作过的头部临床试验机构、声名显赫的知名PI扎堆，导致有的机构项目数多到超出他们可能的承接量。
陈曼表示，一方面，2017年颁布的新规要求PI应当具有高级职称（包括副主任医师和主任医师）并参加过3个以上药物临床试验。另一方面，大量临床试验集中在少数科室主任身上，也是医院内部层级制度下的结果。“我科室主任都没有接项目，你底下一个小医生接项目拿大头，这现实吗？”
“早些年主要研究者（PI）是非常配合的，因为他需要临床试验制造知名度、发表文章。大家真的是按GCP的要求去做的。这几年临床试验越来越多，PI看不到头地忙，配合度就下降了。”李军回忆道。
和一些知名教授挂名，硕士、博士主做课题类似，PI开始将越来越多的工作“转包”给临床研究协调员。陈曼最忙的时候，手头同时有6个项目，李欣则见识过同时参与12个项目的同事。
一年接几十个项目
项目如此多，PI为何还要接这么多临床试验？
王睿称，承接临床研究的医院会从申办方处收到一笔管理费。但收入的大头在于一笔叫做病例观察费的酬劳，数额根据研究团队随访次数计算，一般由研究者、申办方和代表院方的GCP中心共同磋商决定标准。
“肿瘤患者比较复杂。比如每次随访的观察费4000元，每三周一次。假设一个PI手下有5个Sub-I，谁负责这个回访，这笔钱就会分给他。而包括PI在内的其他研究者也会按比例分到一点。”王睿介绍。李欣表示，自己见过最夸张的PI一年就接几十个项目，“底下的临床研究协调员忙得跟狗一样”。
相比于研究者的观察费，经常作为随访的实际执行者的临床研究协调员们，拿到的报酬并不高。
以陈曼为例，其薪资由9000元的基本工资和额外绩效收入构成。绩效的主要评价标准就是随访次数。如果陈曼每月开展随访次数较多的话，能挣到1.2万元。而身处三线城市的李欣则挣得更少，每月到手仅6000元左右。
陈曼透露，同事中资深的临床研究协调员能挣到1.5万元左右，“但基本也到行业的天花板了”。
根据SMO行业上市企业普蕊斯（301257）2022年报，该公司约有3500余名包括临床研究协调员和项目经理在内的业务人员，而其2022年的薪酬开支约为3.7亿元。简单计算则可得出临床研究协调员平均年薪在10万元左右。
但另一方面，临床研究协调员服务的价格并不便宜。李军表示，临床研究协调员收费依据临床试验项目的种类、周期、入组人数而定。一个典型的肿瘤项目，SMO公司会向申办方收取每例受试者4万元左右的服务费。整个项目耗费数百万元是常态，其中并不包括招募患者的费用和支付给主要研究者（PI）的服务费。
站在医疗机构的角度，承揽临床试验项目的好处还有很多。王睿告诉南方周末记者，随着药品耗材零加成等医改政策实施，内科系统科室的收入受到一定影响。院方通过鼓励这些医生们多接临床试验，来保证他们的收入不降得太明显，也为自身和医疗机构创造学术价值。
医药数据平台“戊戌数据”梳理的2022年各机构承接临床试验数量排行显示，蚌埠医学院第一附属医院、南昌大学第一附属医院、河南省肿瘤医院所承接的新药临床试验数量众多，超过了北京协和医院、北医三院。
另一压力来自医院绩效考核。近年，国家卫健委每年都会开展俗称“国考”的二、三级公立医院绩效考核，其中一项指标是人均科研经费数目。“一些基层医院挤破头也拿不到‘国自然’（指国家级自然科学基金）、‘省自然’（指省级自然科学基金）。
这样的纵向课题，但通过承接新药研发试验，可以得到外部药企的横向经费，这一项的分值就上去了。”王睿说。
CRC“越界”的另一个背景是临床试验的数量井喷。 （视觉中国/图）
等待理性回归
理论上，一项新药研发试验的合规性得到了多方监管。王睿所在的GCP中心会对临床试验开展质量检查；由申办方或CRO（委托研究机构）派遣的临床监察员（CRA）负责监督临床试验是否符合GCP要求；而医院的伦理委员会更是全程对临床试验进行审查。
但在实践中，这些监管力量会不时失灵。
以伦理委员会为例。上海某三甲医院的伦理委员会委员傅春告诉南方周末记者，目前中国没有针对 伦理委员会的考核指标。而有的国 家卫生部门开展定期的考核检查， 因此各家医院的伦理委员会水平参 差不齐。
她自己在临床试验的初始审查阶段会看PI接了多少项目。如果项目过多，傅春也会提醒对方，“那么多受试者，你入（组）得了吗？”在医院的CRC群里，她也会公开宣布：如果有研究者叫你违规做事，你自己拒绝不了，可以跟我们讲。我们会去跟 PI打招呼，不会说是谁说的。
王睿表示，美国食品和药品监督管理局（FDA）针对研究者会对临床试验相关单位进行检查，评估研究过程的合规性及数据和结果的可靠性，并根据问题的严重程度对研究者实施警告信、取消资格、黑名单禁令等惩戒措施。而在中国，伦理委员会对行为失当的研究者还是以指导培训为主。
GCP条例提到，伦理委员会应当对临床试验的科学性和伦理性进行审查。伦理委员会有权暂停、终止未按照相关要求实施，或者受试者出现非预期严重损害的临床试验。
不过，在公开途径，南方周末记者没有查找到相关伦理委员会终止临床试验的案例，在国家药监局的官方网站上也没有查到对临床研究协调员的处罚案例。陈曼认为，这是由于GCP条例缺乏对临床研究协调员的界定和规范，因此也失去了处罚依据。
目前来看，药监部门与临床研究协调员的互动主要借助临床项目的检查。SMO行业龙头企业津石医药总经理任科在2019年的一次采访中表示，在过去一年半的时间里，有17个该公司参与的临床试验项目受到了国家药监局核查。
7月3日，国家药品监督管理局起草了《药物临床试验机构监督检查办法（试行）（征求意见稿）》，国家药监局核查中心亦发布了公开征求《药物临床试验机构监督检查要点和判定原则（征求意见稿）》意见的通知。
“等到热潮回归理性，我们在临床试验机构投放的项目数回归到正常值，等到医院在考评医生的时候能把临床试验作为一个核心指标，那么临床医生就会花更多的心思在上面。临床试验行业需要各岗位人员尽职尽责、量力而行。认真踏实做临床试验的医生护士，无论是对自身能力提升还是科室学科建设都是有益的。” 王睿说。
（应采访对象要求，文中李军、李欣、陈曼、王睿、傅春为化名）
南方周末记者 海阳 南方周末实习生 李一钒