2021 CCO｜HER2阳性乳腺癌患者心力衰竭的预防与监测策略：叙事性综述

时间：2022-12-22

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　　2021 CCO整合肿瘤心脏病学分会场将于12月24-26日在郑州举行。在会议召开之际，上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院的汪成教授团队分享了前沿文献。

　　编译：上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院唐益清曾军汪成

　　引言

　　Introduction

　　据估计，在美国有超过380万的乳腺癌幸存者。2020年，预计美国女性将有276,480例新发浸润性乳腺癌病例，其中大约15%的原发性浸润性乳腺癌过表达人类表皮生长因子受体2（HER2）蛋白。此外，心血管疾病（CVD）是美国发病率和死亡率较高的主要病种。老年乳腺癌幸存女性的CVD相关死亡率高于无乳腺癌病史的女性。此外，在被诊断为早期乳腺癌后存活5年的老年女性，相比于死于乳腺癌，更可能死于CVD。因此，了解并预防乳腺癌治疗相关心血管并发症越来越重要。

　　癌症治疗相关心脏毒性对患者采取何种最佳治疗策略起重要作用。蒽环类药物、抗HER2药物（例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、乳腺放疗以及内分泌治疗都是乳腺癌治疗中的重要组成部分，它们或短期或长期增加心力衰竭的风险。一些乳腺癌新的治疗方法也会带来包括心律失常、代谢和炎症性毒性在内的心脏毒性，如：会造成QT间期延长的CDK4/6抑制剂，会导致高血糖症的PI3K抑制剂以及免疫治疗。将近20%的患者因心脏毒性而中止曲妥珠单抗的治疗。然而，中止曲妥珠单抗治疗与HER2阳性乳腺癌患者无复发生存期较短相关。目前来自美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和欧洲心脏病学会（ESC）的共识指南推荐采用以患者为中心的综合策略来预防接受癌症治疗的患者的心功能不全。在确定有癌症治疗相关心脏毒性风险后，患者应在抗肿瘤治疗前、治疗期间和治疗后实施预防和监测策略。该叙事性综述基于循证证据，阐述了在抗HER2治疗中，心力衰竭的风险评估、预防、监测与治疗策略。

　　临床表现第1部分：基线风险评估

　　Clinical presentation part 1: baseline risk assessment

　　一位74岁的白人女性被诊断为雌激素受体阳性、HER2阳性的左乳浸润性导管癌。她接受了左乳部分切除术和前哨淋巴结活检术。她的抗肿瘤治疗策略是辅助TH（多西他赛[泰索帝]+曲妥珠单抗[赫赛汀]）化疗和靶向治疗以及放疗。该患者有高血压、血脂异常和非阻塞性冠状动脉疾病病史，她目前每天口服阿司匹林81mg、赖诺普利20mg和氢氯噻嗪20mg。她曾拒绝他汀类药物治疗并有10年吸烟史和心力衰竭家族史。考虑到她抗肿瘤治疗的长期心脏并发症，患者在开始治疗前接受了心脏功能评估。

　　该患者发生曲妥珠单抗相关心功能不全的风险是什么？

　　当进行曲妥珠单抗治疗心脏毒性的基线风险评估时，考虑治疗相关风险因素和患者相关风险因素对心功能不全的发生至关重要。治疗相关风险因素包括考虑药物选择（含蒽环类药物的方案还是不含蒽环类药物的方案），既往蒽环类药物的使用情况和/或胸部射线暴露情况，以及既往曲妥珠单抗相关心脏毒性。患者相关风险因素包括人口统计学因素（如年龄），生活方式因素，既存心血管疾病风险因素和既往抗肿瘤治疗史。抗HER2治疗心脏毒性常见治疗相关风险因素和患者相关风险因素见表1。

　　化疗方案的选择和剂量暴露

　　曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可与人表皮生长因子（HER2）受体的胞外结构域结合，抑制HER2阳性癌细胞的增殖。该生物制剂已被证实可以降低早期和晚期HER2阳性乳腺癌患者的复发率并提高生存率。另一方面，曲妥珠单抗产生的心肌功能受损通常是可逆的，且与累积剂量无关。曲妥珠单抗介导的心脏毒性机制被认为是由于负责细胞生长和修复的ErbB2信号通路被破坏从而促进左心室（LV）功能不全。ErbB2信号通路的改变也会导致左心室重构和扩张型心肌病的发展。心脏毒性表现为无症状或有症状的左心室功能不全。曲妥珠单抗的初始试验报告显示，在蒽环类药物和曲妥珠单抗同时应用时，曲妥珠单抗相关心功能不全的发生率高达27%。随后的续贯给药临床试验（在蒽环类药物后应用曲妥珠单抗）报道的有症状的曲妥珠单抗相关心脏功能不全的发生率约为4%。然而，其他研究表明，曲妥珠单抗治疗1年后，大约25%既往接受蒽环类药物治疗的患者和10%既往未接受蒽环类药物治疗的患者出现LV功能不全。一项针对222例接受含蒽环类药物方案续贯曲妥珠单抗治疗早期HER2阳性乳腺癌的前瞻性研究发现：曲妥珠单抗相关心脏毒性的独立预测因素包括基线左心室射血分数（LVEF）较低（蒽环类药物应用前）和蒽环类药物治疗前后LVEF下降较大。因此，决定推荐以蒽环类药物为基础的治疗方案还是不含蒽环类药物的治疗方案，对患者发生曲妥珠单抗相关心脏毒性的风险有显著影响。累积暴露剂量可能对心脏毒性风险有影响，因为一些研究发现，曲妥珠单抗治疗时间越长，心脏毒性发生率越高。与早期乳腺癌相比（曲妥珠单抗通常在辅助治疗阶段使用12个月），转移性乳腺癌患者通常需要数年的曲妥珠单抗治疗。与辅助治疗相比，这种更长期的曲妥珠单抗暴露可以部分解释在转移性乳腺癌患者的曲妥珠单抗试验中可以观察到更高的心脏毒性风险。新式抗HER2单克隆抗体（帕妥珠单抗、马吉妥昔单抗）、抗体-药物偶联剂（阿多曲妥珠单抗、法曲妥珠单抗）和口服酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼、奈拉提尼、图卡替尼）的心脏毒性风险似乎不如曲妥珠单抗高，具体见表2。

　　心血管危险因素分析

　　增加曲妥珠单抗诱发心脏毒性可能性的心血管风险因素包括年龄大、基线射血分数低、高血压（HTN）、吸烟、糖尿病（DM）和高脂血症（HL）。因此，彻底筛查现有心血管风险因素对于揭示治疗相关心脏毒性的基线风险评估至关重要。此外，建议开始前使用超声心动图来评估基线LV功能。

　　风险预测模型

　　在乳腺癌患者中开发风险预测模型可以帮助临床医生进行基线心血管风险评估。Ezaz等人从1664例接受曲妥珠单抗治疗的1-3期老年（平均年龄73岁）女性乳腺癌患者中开发出一个7因素模型，来预测3年的心力衰竭或心肌病风险。危险因素包括年龄、辅助化疗、冠状动脉疾病、房颤或房扑、糖尿病（DM）、HTN和肾功能衰竭。该模型将3年心力衰竭/心肌病风险分为低、中、高三级，发生率分别为16.2%、26%和39.5%。Abdel-Qadir等人利用加拿大90,104名早期乳腺癌女性患者的登记数据，开发了一项预测5年和10年重大心血管不良事件（MACE）风险的评分。纳入评分的因素包括年龄、HTN、DM、缺血性心脏病、房颤、心力衰竭、脑血管疾病、周围血管疾病、慢性阻塞性肺病和慢性肾病。得分最高的10年MACE风险是低者的40倍。然而，这些风险评分的主要局限性是缺乏高质量的外部验证和缺乏对少数种族的普遍性，因为用于开发这些风险评分的患者群体主要是白人患者。

　　风险总结

　　该患者高龄，且存在多种心血管危险因素（HTN、HL、既往吸烟）使她发生曲妥珠单抗相关心功能不全的风险较高。如果可能，应将该患者转诊至肿瘤心脏病专科以获得最佳的管理。

　　临床表现第2部分：风险缓解策略

　　与监测

　　Clinical presentation part 2: risk mitigation

　　Strategies & monitoring

　　该患者的体重指数是26.5kg/㎡，血压为148/84mmHg，而她报告的家庭血压监测值为140-160/80mmHg。心血管及肺部检查正常。她的血脂情况如下：总胆固醇209mg/dl，甘油三酯161mg/dl，高密度脂蛋白52mg/dl，低密度脂蛋白125mg/dl。她的HbA1c为5.9%，基线LVEF为63%，GLS-19.4%。

　　对该患者应该采用何种预防和监测策略？

　　治疗前的心血管风险状态是未来心脏毒性的一个重要预后指标。因此，在治疗前和治疗期间优化和密切监测心血管危险因素以预防心脏毒性至关重要，包括血压、血脂水平和血糖水平。然而，在这一患者群体中，关于预防干预措施（包括药理学和生活方式）的研究还很少，这是未来亟需研究的领域。

　　血压管理

　　对已存在的高血压，血压治疗目标应遵循当前的ACC/AHA指南，控制在 130/80mmHg以下。对于应用曲妥珠单抗治疗的高血压患者，最佳药物治疗尚未明确。然而，通过应用曲妥珠单抗治疗并同时接受血管紧张素转化酶抑制剂（ACE-Is）、血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）和选择性β受体阻滞剂（BBs）治疗患者的有限数据，提示这些药物对心脏毒性有预防性作用。MANTICORE-101乳腺（肿瘤心脏病学新疗法的多学科治疗）是一项在94例应用曲妥珠单抗治疗的患者中对比培哚普利、比索洛尔或安慰剂的随机一级预防研究，研究发现，与安慰剂相比，培哚普利和比索洛尔组的抗肿瘤治疗相关心功能不全（CTRCD）发生率更低，且中断治疗率更低。然而，这些药物并未阻止曲妥珠单抗介导的左室重构发生。最近，Guglin等人的一项迄今为止最大样本量的随机一级预防研究，在468例接受12个月曲妥珠单抗治疗，并且应用或不应用含蒽环类药物的乳腺癌女性患者中，对比了赖诺普利、卡维地洛或安慰剂的作用。虽然赖诺普利和卡维地洛在曲妥珠单抗联合蒽环类药物组可以预防心脏毒性的发生，但在曲妥珠单抗组并没有观察到二药的预防作用。尚需更大的随机试验来检验疗效。

　　血脂管理

　　关于血脂管理，可应用ACC/AHA指南中的汇集队列风险方程（PCE）模型来指导患有临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或有ASCVD高风险的患者。然而，PCE模型没有考虑到心脏毒性药物的心血管风险倍增影响，因此在接受具有心脏毒性药物治疗的患者中考虑应用他汀类药物治疗时，需要进行个体化风险评估。有数据表明，他汀类药物治疗有助于预防蒽环类药物的心脏毒性。一项前瞻性随机试验正在评估阿托伐他汀对乳腺癌患者接受蒽环类药物治疗期间的心功能是否具有保护作用。然而，对接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者在治疗前、治疗期间或治疗后使用他汀类药物预防心脏毒性的数据尚缺乏。

　　生活方式管理

　　建议患者采用有益于心脏健康的生活方式，例如饮食和锻炼。美国癌症协会建议成年癌症患者每周进行150分钟中等强度或75分钟高强度的运动。一项针对非转移性乳腺癌女性患者（包括老年患者和已存在心血管危险因素的患者）的大型前瞻性观察性研究发现，坚持指南推荐的运动（≥9MET-h/周）与调整后心血管事件风险降低23%相关。抗肿瘤治疗的副作用包括疲劳、恶心，这将影响患者在积极治疗期间对有益于心脏健康生活方式的坚持。AHA建议发展多模式肿瘤心脏学康复项目，以便为癌症患者的运动和生活方式干预提供结构化的方法。

　　基于成像技术的心脏毒性检测

　　建议对有治疗相关心脏毒性风险的患者进行心脏功能成像监测。对于接受曲妥珠单抗治疗的患者，目前建议至少每3个月进行一次LVEF评估。然而，这是基于临床试验设计，目前尚不能明确这是否是最佳频率。根据预处理风险和新型冠状病毒COVID-19大流行期间的症状，已提出修改心脏监测频率，无症状乳腺癌患者可以适当延迟或延长超声心动图检查的间隔时间。首选无辐射的成像方式而非多通道采集（MUGA）扫描，包括超声心动图和心脏磁共振成像。超声心动图的另一个优势是能够获得心肌变形成像，以检测亚临床心功能不全。在接受曲妥珠单抗治疗的患者中，左室整体长轴应变（GLS）的变化趋势在预测未来心脏毒性方面优于LVEF的变化，特别是在接受蒽环类药物续贯曲妥珠单抗治疗的患者中。在该患者队列中，GLS异常通常早于LVEF的下降，这将可能为应用心脏保护药物预防左室功能不全和预防曲妥珠单抗治疗中止提供一个重要的窗口期。在SUCCOUR试验中，331例接受蒽环类药物治疗的乳腺癌患者被分配成二组，一组利用GLS评估CTRCD，另一组利用LVEF评估CTRCD。虽然1年时各组间LVEF没有差异，但GLS组符合CTRCD标准的患者较少（5.8% vs. 13.7%，p=0.02），因此建议使用GLS监测肿瘤治疗相关心脏功能。

　　基于生物标志物的心脏毒性监测

　　在使用曲妥珠单抗的患者中，心脏生物标志物包括肌钙蛋白和利钠肽已显示出与心脏毒性的可变相关性，并主要在同时接受蒽环类药物治疗的患者中进行研究。曲妥珠单抗给药前后肌钙蛋白I和T的升高已被证实可以识别那些心脏毒性风险较高且恢复心脏功能可能性较小的人群。一些研究聚焦BNP或NT-proBNP在曲妥珠单抗患者中的应用，结果好坏参半。因此几大主要肿瘤协会并未推荐对曲妥珠单抗患者进行基线心脏生物标志物评估。

　　预防和监测总结

　　患者的血压控制目标是＜130/80mmHg。最初，该患者的赖诺普利增加到每天40mg，由于血压控制不佳而增加卡维地洛。该患者被建议应用他汀类药物，但因个人原因，她拒绝了。患者接受了饮食和运动咨询。在应用曲妥珠单抗期间，她持续每3个月进行一次超声心动图和GLS检测。

　　临床表现第3部分：无症状左心室

　　功能不全的治疗

　　Clinical presentation part 3: asymptomatic left

　　ventricular dysfunction management

　　该患者接受了超声心动图GLS的监测，曲妥珠单抗治疗3个月后，左心室射血分数从63%下降到52%，GLS从-19.4%下降到-17.8%。患者否认心衰症状，包括呼吸困难、端坐呼吸或下肢水肿。她的心血管和肺部检查正常，无容量超负荷证据。

　　该患者是否患有CTRCD？能否继续使用曲妥珠单抗治疗？

　　CTRCD有多种定义，以心功能下降为统一要素，定义标准不同。美国超声心动学会（ASE）提出的标准包括LVEF下降＞10%至绝对值＜53%。

　　无症状曲妥珠单抗相关心脏毒性的处理

　　无症状曲妥珠单抗相关心脏毒性的治疗总结见图1。确诊CTRCD后，在LVEF显著降低的无症状患者中，必须认识到他们患有B期心衰，并应根据ACC/AHA指南使用心衰特异性药物治疗。

　　原指南建议：如果LVEF较基线下降≥10%且低于正常下限（LLN），或LVEF较基线下降≥16%，则停用曲妥珠单抗。一项对接受曲妥珠单抗治疗且LVEF无症状下降至＜50%（中位LVEF最低点为43%）的患者进行的回顾性观察性分析发现，继续曲妥珠单抗治疗组与中止曲妥珠单抗治疗组的最终LVEF（中位随访633天）差异无统计学意义。此外，最近一项对20名接受ACE-I和/或BB治疗的轻度曲妥珠单抗相关心脏毒性（无症状LVEF下降至40%至LLN或自基线下降≥15%）患者进行的I期前瞻性试验（SCHOLAR研究）发现，90%的受试者能完成所有曲妥珠单抗计划剂量且不产生心脏剂量限制性毒性（定义为心血管死亡，LVEF＜40%且有任何心衰症状，或LVEF＜35%）。此外，一项对31名LVEF介于40%-49%之间的接受抗HER2靶向治疗和心脏保护药物治疗（如BB、ACE-I、ARB治疗）的患者进行的前瞻性研究（SAFEHEaRt研究）发现，90%的患者完成了计划的抗HER2靶向治疗，并未发生心脏事件（心衰、心肌梗死、心律失常、心源性死亡）或无症状的心功能恶化（LVEF较基线下降＞10%或下降到＜35%）。为了更好地了解在出现无症状、轻度曲妥珠单抗相关心脏毒性时继续使用曲妥珠单抗治疗的心脏事件风险，我们期待更大样本量和更长随访时间的随机研究。

　　对于无症状的患者，应用曲妥珠单抗期间如果LVEF较基线下降＞10%或降低至≥40%且＜50%，ESMO建议开始应用心脏保护药物，如ACE-I、ARB、BB，并建议考虑是否有可能继续完成曲妥珠单抗治疗。如果停用曲妥珠单抗，应在3-6周内完成LVEF再评估，如果LVEF恢复到＞50%，则可再次使用曲妥珠单抗。考虑到无症状LVEF降低所需的复杂且个性化的策略，采取心脏病学家和肿瘤学家共同参与的跨学科管理很重要。

　　管理总结

　　该患者被确诊CTCRD。但是，她没有症状，并继续使用曲妥珠单抗治疗。她的卡维地洛和赖诺普利剂量最大化，鉴于血压持续升高，在心衰的治疗中应用螺内酯代替氢氯噻嗪。她的射血分数在治疗期间保持稳定，曲妥珠单抗治疗完成1年后超声心动图提示LVEF为69%。

　　结论

　　Conclusions

　　随着越来越多的证据表明在接受抗HER2治疗的乳腺癌患者中可以预防心衰，临床医生能够更有效地实施心衰风险缓解策略。在开始抗HER2治疗前，应对乳腺癌患者进行个体化的基线心衰风险评估，对于CTCRD高风险患者，应将其转诊至肿瘤心脏病专科（如果有的话）。风险缓解策略包括优化已有心血管疾病的治疗，对心脏健康生活方式提供咨询，以及考虑应用心脏保护药物。心衰监测工具包括心脏成像技术和生物标志物检测。无症状的抗HER2治疗相关心脏毒性的管理正在快速发展。有效地管理患者以预防和治疗CTCRD，需要心脏病学家、肿瘤学家、初级保健医生、药剂师、营养师和理疗师之间的密切协作。如果有，请转诊至肿瘤心脏病专科。

　　【参考文献】

　　图文设计：三度医学彼岸

　　排版编辑：三度医学 Simin

　　责任编辑：三度医学 May

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