医药行业专题报告：新冠治疗＋预防全球千亿市场，国产药物迎来突破

　　（报告出品方/作者：国联证券，夏禹，郑薇）

　　1、新冠病毒轻症治疗需求高

　　自新冠病毒在武汉被发现以来，核酸/抗原检测、防护装备、呼吸机、中和抗体， 我们应对其的工具不断增加。2 年半的时间里我们并未将其消灭；其广泛影响着个人 生活，毒株也经过多轮变异，传播性得到加强，我们仍然需要更有效的药物应对新冠 病毒。

　　1.1、新冠肺炎病毒感染人群超5亿

　　根据 WHO 的统计，截至 2022 年 7 月 22 日，全球新冠病毒累计感染 5.67 亿患 者，累计死亡人数达到 639.69 万人，死亡率达到 1.13%。

　　Omicron 成为主流毒株。根据 Covariants 的统计，2021 年上半年美国流行毒 株以 α 毒株为主，下半年转成 delta 毒株为主。2022 年美国的流行毒株则以 Omicron 为主，亚型有所变化，先后经历 BA.1、BA.2、BA.2.12.1 以及 BA.5 这几个 Omicron 亚型。其他国家如英国展现类似的流行株情况。

　　

　　1.2、新冠病毒传播性上升，毒性下降促进轻症治疗需求

　　从 VOC 演变的过程来看，病毒的传播性持续上升。流行株经过 α、β、γ、δ、 Omicron 的演变，除 γ 毒株外，其他流行毒株均观察到传染性的提升。从感染的人数 来看，Omicron 毒株自发现至今的 9 个月内已感染 3.19 亿人，超过此前近 2 年其他 毒株感染患者的总和，病毒的传播性提升。

　　Omicron 的毒性下降。住院率方面，NIH 统计的美国 1-5 月份的 130 万人的样 本中，早期新冠的住院率为 14%，需要 ICU 比例为 2%。而经过近 2 年时间演变， 新冠病毒的毒性下降，根据欧洲的疾病防控中心的数据，感染新冠的患者住院率/ICU 比例降低为 1.14%/0.16%，丹麦的住院率和 ICU 比例分别降低至 0.6%/0.02%，相比 此前的 delta 毒株（住院率/ICU 比例 1.5%/0.12%）也有下降。

　　国内的 Omicron 也体现毒性弱的特点。高风险因素人群重症率更高，关注高风 险因素人群的需求。根据近期上海的数据（3 月 22 日-5 月 3 日华山医院、上海第六 人民医院、上海第九人民医院、上海第四人民医院数据），对于入院时非严重症状的患者，后续的重症率为 0.065%，低于武汉疫情的数据。无症状感染者比例为 78.4%。 风险因素患者比例占新冠感染者比例的 27.54%，风险因素患者中重症比例高于全人 群的新冠患者重症比率（0.238%VS0.065%）。病毒毒性下降催生轻症治疗需求。

　　2、新冠小分子药物全球治疗+预防千亿美元市场空间

　　我们测算新冠药全球治疗市场规模约可达到 400 亿美元左右，预防为治疗的 2 倍以上。小分子新冠药的出现补足中和抗体的短板。

　　2.1、新冠用药设计：早期针对病毒复制，晚期针对免疫炎症反应

　　从患者的症状来分，包括有无症状感染者，轻度症状、中度症状、重度症状、危 重症状这 5 类。通常氧饱和度下降比较多的时候，需要住院并提供额外供氧。

　　

　　治疗思路上，病程的早期，病毒的复制带来主要影响，所以在疾病症状较轻时， 以抑制病毒复制为主要思路。而在患者疾病较重的时候，病毒大量复制激活人体内的 免疫炎症反应，晚期治疗需要抑制患者的免疫反应或者炎症反应。

　　2.2、中和抗体没有满足早期治疗需求

　　中和抗体无法完美满足早期治疗的需求。对于新冠的治疗，中和抗体曾表现出良 好的性能。但由于新冠病毒的 S 蛋白突变快，而中和抗体设计以结合细胞的病毒的 S 蛋白结构为靶标，导致中和抗体的使用受限于流行株对中和抗体的敏感性。根据 NIH 的指南，现有的中和抗体中，仅 Bebtelovimab 推荐使用，主要原因是体外试验中体 现对各类 Omicron 突变株的活性；但使用优先级在 Paxlovid 和瑞德西韦之后。其他 中和抗体则由于病毒突变的关系，对 Omicron 不太可能有效。

　　现有病毒和武汉发现的毒株 S 蛋白已有较大差异，体现流行病学变化。Omicron 有超过 50 个突变，其中 30 个都是在 S 蛋白相关。其中 N501Y 突变导致高传播和死 亡率；E484K 增加了免疫逃逸和再感染能力，K417N 突变使得病毒能逃逸中和抗体。新冠小分子药物设计一般针对结构保守的区域进行设计，耐药性相对更难产生， 为未来治疗新冠的主力军。

　　2.3、新冠药物治疗+预防预计全球千亿美元以上市场

　　我们预计新冠小分子药物全球治疗现为 400 亿美元市场规模，预防为治疗的 2 倍以上。随着预防适应症拓展，以及或有的新冠病毒的毒性或传染性变化，市场规 模可能扩大。药物体现 2 个功能：治疗和预防。2021 年 5 月 31 日-2022 年 5 月 30 日，一个完整的年度，全球新增加新冠患者的数量为 3.58 亿，其中 2022 年新增新 冠患者人数为 2.38 亿。现阶段病毒的传播性增加，我们估计年新增患者数在 5 亿左 右。

　　

　　预防市场：从销售额来看，预防的需求远高于治疗。以新冠疫苗为例，2021 年 4 家企业（辉瑞/Moderna/阿斯利康/Novavax）海外新冠疫苗销售额超过 600 亿美元， 而新冠药物的销售额为 66 亿美元，预防需求更高。以辉瑞 Paxlovid 正在开发的预防 适应症为例，其预防的定位为，家庭里有确诊新冠阳性且有症状的患者后，其他无症 状的人群的预防。按照狭义居家场景，最少 3 口之家来算，预防需求是治疗的 2 倍 以上，潜在市场规模在千亿美元级别。目前尚无预防功能的小分子药物获批。

　　治疗市场：对于无症状感染者，国内以集中隔离观察和监测处理为主，中美指南 中均无对无症状感染者的用药建议。Omicron 有症状的比例在 20%左右。以辉瑞的 药物为例，若按照辉瑞授权 MPP 覆盖 95 个国家约 53%的人群（按原研一半的价格 估算），原研覆盖 47%人群（530 美元/疗程）计算，新冠小分子药物治疗的潜在市场 为 400 亿美元级别。若后续病毒株毒性增强，有症状的患者比例增加，或者传播性 提升，则市场规模可能提升。

　　治疗场景细分：参照辉瑞新冠药的开发思路，分为成人轻中症-高风险、成人轻 中症-标准风险、重症、6-17 岁儿童，我们认为根据现阶段的毒株特性，成人轻中症标准风险人群最大，其次是成人轻中症-高风险。 从上海近期 Omicron 的人群上看，轻中症高风险人群占比大约为 1/4，标准风险 人群占比约 7 成，重症和危重症占比较少；儿童比例占比约 3.7%。从适应症空间上 看，标准风险因素人群的比例高于风险因素人群，销售空间上，标准风险因素人群的 空间更大。

　　儿童感染新冠比例低，根据统计，中国（2%）、英国（1.1%）、意大利（1%）、 美国（13.3%）、WHO（8.5%）整体在个位数百分比，美国的儿童感染新冠的比例稍 高。按照 WHO 的统计，则儿童患者人群比例为 8.5%，成人患者人群比例 91.5%。 这个可能的因素是 ACE2 TMPRSS2 两个病毒进入细胞所需蛋白的表达受雄激素水 平的影响，而雄激素表达在成年男性中表达高，在女性以及儿童中表达量低所致。

　　

　　3、全球近400个新冠药物在研，国产新冠药迎来突破

　　3.1、近400个新冠药物在研，靶向病毒的药物设计更有优势

　　新冠药物设计思路包括老药新用（包括已上市药物，和未上市但已经在开发其他 适应症的药物）和新药。根据《Frontiers in Pharmacology》的统计，截至 2022 年 2 月，有超过 380 个候选药物在进行开发。

　　靶向病毒的生命周期药物设计更有优势。从药物开发的布局来看，有靶向病毒蛋 白和靶向宿主蛋白两条设计思路：靶向病毒蛋白的路径包括 RdRp（RNA 依赖的 RNA 聚合酶）和 3CLpro（3CL 蛋白酶）。靶向宿主蛋白包括，抑制内吞、抑制 TMPRSS2 （膜融合）、抑制二氢乳清酸脱氢酶等多种路径。在宿主靶标上设计药物，相对难度 更高，靶向病毒的生命周期更优优势。因为宿主的信号通路会比病毒的更复杂，通常 涉及到多个信号通路。

　　靶向病毒主流的思路为 RdRp 和 3CL 蛋白酶这 2 个靶点。一是 RdRp 的路径。 RdRp 在病毒的合成中起到重要作用，体外体内数据都很好。RdRp 为 RNA 依赖的 RNA 聚合酶，该步骤下，RNA 以自身为模板合成 RNA。针对该靶点的药物设计，可 分为 2 类，一类是插入终止，即药物代谢产物模拟核苷类似物插入新生 RNA，导致 链延伸终止，如瑞德西韦、阿兹夫定、索非布韦，另一类是诱导突变，如法匹拉韦和 莫努匹拉韦。该路径优点是，其中多个药物是开发其他药物转换而来，安全性相对有 保障；缺点是诱导突变的设计路线，无法完全排除对人基因组的影响。

　　主流思路二为 3CL 蛋白酶。病毒的 3CL 蛋白酶和人的 3CL 蛋白酶的切割位点不 一样，所以设计药物的特异性更好，潜在可设计出特异性更好的药物。绝大部分的药 物设计，通过影响改变底物结合区域催化活性位点的结构（S1 位置的半胱氨酸 145）。 该思路下包括 S-217622。另外一个思路是变构位点，该思路下期待新药出现。

　　

　　3.2、海外新冠药开发进展

　　3.2.1、2022年海外新冠药销售规模预计300亿美元

　　根据 NIH 的治疗指南，目前 FDA 批准的抗新冠病毒治疗药物有 Paxlovid（利托 那韦+奈玛特韦）、瑞德西韦、莫努匹拉韦、bebtelovimab、托珠单抗，其中小分子药 物有 3 个。

　　新冠药的销售空间预计约 300 亿美元。辉瑞的新冠药 Paxlovid 预期 2022 年销 售 220 亿美元，默沙东的莫努匹拉韦销售额预期为 50-55 亿美元，吉利德预计 2022 年产品销售额 25 亿美元；2022 年一季度，Paxlovid/莫努匹拉韦/吉利德的销售额分 别达到 14.7/32.47/15.35 亿美元，合计 62.52 亿美元。2022 年二季度，Paxlovid/莫 努匹拉韦/瑞德西韦销售分别为 81/11.77/4.45 亿美元。

　　3.2.2、各新冠药拓展新冠治疗人群、以及预防用途

　　美国地区 Paxlovid 销售势头良好。截至 2022 年 4 月 22 日，美国地区 Paxlovid 的市场份额达到 89.8%，远远领先莫努匹拉韦。截至 2022 年 4 月底，Paxlovid 已经 获得超过 60 个国家的附条件使用或者紧急使用授权。

　　从适应症的开发上，辉瑞开展的临床试验探索包括高风险人群的新冠治疗、标准 风险人群的新冠治疗、新冠患者暴露后的预防。高风险因素人群的是高龄、肥胖、以 及有部分基础疾病的人，高风险因素人群的发病率和死亡率更高。根据 NIH 的报道， 有基础疾病的患者死亡率是没有基础疾病患者的12倍。新冠患者中30%中有糖尿病， 32%有心血管疾病，18%有慢性肺部疾病。其他如癌症、肝病、肺病、肥胖也加大了 发病率。

　　从用药拓展的思路来看，新冠在成年人中发病率高于儿童，且高风险因素人群的 死亡率更高，先从高风险因素的成人开始试验，拓展至标准风险人群。考虑到获益和 风险，FDA 紧急授权 Paxlovid 用于体重 40 公斤以上的 12 岁以上儿童，Paxlovid 也 在推进 6-17 岁的不同体重的儿童的治疗。

　　

　　现阶段辉瑞在成人高风险因素的轻中症患者中取得了成功，但在标准风险人群、 暴露后的预防的数据未取得显著差异。可能的原因是由于新冠毒株的毒性减弱，以及 疫苗接种普及后，对照组住院/死亡事件数已经比较低，数据难以做出差异化。Merck 采取类似的策略，从高风险人群的 MOVe-OUT 临床，拓展至疾病暴露后 的预防的 MOVe-AHEAD 临床。吉利德的产品最早上市，采用的策略是从住院病人向 高风险的非住院病人拓展，同时吉利德的瑞德西韦也是最早获批 12 岁以下儿童中使 用的新冠药物。目前吉利德正在开发口服版的新冠药物 GS-5245。

　　3.2.3、S-217622有望成为新冠药竞争者之一

　　盐野义的 S-217622 有望成为新冠药的竞争者之一。该药物显示出感染的新冠病 毒的减少和快速的清除的功能，并且在开展 2 项 3 期临床 SCORPIO-SR（轻中度新 冠症状病人）和 SCORPIO-HR（高风险因素的重症患者）。2b 期临床为轻中度的新 冠感染的患者，治疗方案为连续给药5天（2个剂量，低剂量组首日375mg后续125mg， 高剂量组首日 750mg 后续 250mg，每天 1 次）。主要临床终点上，给药 4 天后，相 比安慰剂组，低剂量组/高剂量组病毒滴度分别下降 0.63log10、0.37log10（下降 77%、 57%）。但 12 个临床症状的改善不明显。

　　次要终点方面，低剂量组半数患者转阴的时间为 51.3 小时，高剂量组半数患者 转阴的时间为 62.1 小时，安慰剂组为 91.9 小时。相比安慰剂组，低剂量组/高剂量 组转阴时间分别缩短 40.6、29.8 个小时。

　　鉴于症状的改善不足，日本暂缓批准 S-217622 的上市申请。7 月 14 日盐野义 公布 S-217622 在体外对于 Omicron BA.4 和 BA.5 毒株有高的抗病毒活性。7 月初盐 野义新冠药 S-217622 也启动了在中国的上市申请。 我国的部分原料药企业有望受益。盐野义计划从今年 4 月份开始，计划每年达到 1000 万人份的 S-217622，相关产业链存在机会。根据盐野义科学家 3 月 30 日在 Journal of Medicinal Chemistry 上发表的论文，其新冠药物 S-217622 的合成路径从 化合物 9 开始，经过 4 步反应，得到 S-217622。按照低剂量组给药和高剂量组给药， 所需 S-217622 分别为 8.75 吨/17.5 吨。

　　

　　原料药方面，结合合成步骤，永泰科技有反应 acd 的底物产能在建，中欣氟材、 诺泰生物有反应 a 底物供应。

　　3.2.4、免疫抑制剂在重症治疗中起作用

　　多种信号通路的免疫抑制剂目前处于研发阶段，用于新冠治疗，如 IL-6、JAK 等。对于新冠重症患者，人体较强的免疫炎症反应会对人体造成损伤，需要抑制过强 的免疫、炎症反应。

　　对于新冠引起的系统性损伤，NIH 推荐使用免疫抑制剂巴瑞替尼、托珠单抗或者 沙利姆单抗。礼来的巴瑞替尼，2021 年美国收入达到 3.24 亿美元（同比+408%）， 其他市场达到 7.91 亿美元（同比+38%）。巴瑞替尼于 2021 年 5 月获批新冠用途， 2021 年收入增长主要依靠新冠适应症。由于重症比例相对少，巴瑞替尼 21 年销售额 增长有限。 由于现有毒株重症比例低，且免疫抑制剂加大了在用药期间其他病毒或者细菌感 染患者的风险，我们预计其销售空间相对有限。

　　3.3、首个国产新冠药获批，国产新冠药迎来突破

　　22 年 2 月中国附条件批准了辉瑞的 Paxlovid 国内上市，价格为 2300 元/疗程。 真实生物的阿兹夫定 2021 年 7 月附条件获批上市，作为艾滋病的用途。新冠用途方 面， 阿兹夫定为阻断病毒的复制过程，使得后续核酸往 3’-OH 无法延伸。

　　根据阿兹夫定的随机、开放标签的在轻症和普通新冠患者中的 20 个样本的临床 试验，不论患者是新确诊还是已经接受常规治疗，使用阿兹夫定组的转阴时间相比对 照组提前 3 天（4.1dVS7.1 天）。接受阿兹夫定组治疗的患者首次核酸转阴时间平均 数为 2.6 天（对照为 5.6 天）。核酸转阴确认的时间，阿兹夫定组为 4.1 天（对照组 为 7.1 天）。

　　

　　临床进展方面，阿兹夫定在巴西开设了 2 个单中心的 III 期临床，其中 NCT04668235 为中重度患者，预计数据披露临近；NCT05033145 为被感染早期阶 段的患者。7 月 15 日真实生物组公布其 III 期临床结果达到预期，其给药第 7 天症状改善比 例达到 40.43%，高于对照组 10.87%。公司向药监局提交产品上市申请，并于 7 月 25 日获批。产业链方面，4 月 26 日新华制药成为真实生物阿兹夫定的生产和经销商， 5 月 8 日华润双鹤成为真实生物的阿兹夫定的委托供应商，5 月 11 日奥翔药业公告 子公司和真实生物签订委托加工生产框架协议，相对受益。

　　除真实生物外，开拓药业、君实生物的新冠药物进展领先。

　　3.3.1、君实生物-VV116君实生物的VV116

　　为与旺山旺水（中科苏州药物研究院孵化企业）合作开发项 目。VV116 的设计思路为加强版的瑞德西韦，1）瑞德西韦是为丙型肝炎设计的药物， 靶向肝细胞，VV116 不必靶向肝以细胞，以瑞德西韦的前体药物为模板，2）R1 基 团由氢替换为氘，使得结构更不容易被酶降解（X1 易合成，有抗病活性，缺点是水 溶性/脂溶性低导致口服生物利用度低）；3)含氧元素的五元环通过 3 个酯键的设计， 提升了分子水溶性，口服利用度提升。4）氢溴酸盐的形式，进一步提升了口服生物 利用度。VV116 临床前结果和临床 I/II 期结果良好，其具备好的安全性、耐受性，并且基 于其 II 期临床试验结果，产品在乌兹别克斯坦获批紧急使用授权（EUA）。

　　君实生物开展了 III 期中重症新冠的国际多中心临床、II/III 期轻中症的国际多中 心临床，以 III 期的中国的轻中症的临床。其中中国的 III 期临床以辉瑞的 Paxlovid 做 对照，显示出对 VV116 的信心，5 月君实生物公布对标 paxlovid 的轻中度患者的临 床达到主要研究终点，有望凭借该结果上市。

　　

　　根据 ChemicalBook 的数据，VV116 合成步骤有 6 步。图中中间产物 1-2、1-3、 X1、4-1、6-1、X6 均无直接供应企业。药石科技、泰坦科技、阿拉丁有部分品种的 供应，其中药石科技有起始物料 1-1 的供应，参考企业类型，预计以上企业仅提供研 发用的量。海正药业已和君实生物子公司签订合作协议，承担 VV116 的原料药供应。

　　3.3.2、开拓药业-普克鲁胺

　　开拓药业的普克鲁胺为雄激素受体拮抗剂。雄激素受体为转录因子，普克鲁胺通 过调节转录因子，调节下游 TMPRSS2 蛋白和 ACE2 蛋白的表达，后 2 个蛋白均与 病毒进入细胞的过程相关。普克鲁胺通过影响该信号通路，影响病毒进入细胞。

　　4月6日开拓药业公布了普克鲁胺针对轻中症患者的III期临床试验的关键数据， 其能降低住院率和死亡率；在所有服药至少 1 天的受试者中，普克鲁胺实现的保护率 为 50%，完成 7 天服药的受试者中，普克鲁胺的保护率为 100%。普克鲁胺的治疗 组相比对照显著降低病毒载量；发热、气短、咳嗽的症状也有改善。期待完整临床数 据读出。开拓药业目前开展的 III 期临床有 3 个。考虑到 Omicron 后新冠入组相对快，期 待其 III 期完整数据近期的读出，或者上市申报。

　　合作方面，开拓药业的普克鲁胺生产和华益泰康合作。海外的商业化合作方有复 星医药和印度尼西亚 Etana，开拓与复星医药在印度和 28 个非洲国家达成商业化合 作协议，与 Etana 达成在印度尼西亚的商业化协议。

　　

　　3.3.3、先声药业-SIM0417

　　差异化适应症申报使得先声药业新冠药产品空间更大。先声药业 SIM0417 按照 3CL Pro 路线设计，申报适应症为曾暴露与新冠检测阳性感染者的密接人群的暴露后 的预防治疗。暴露后的预防适应症空间比新冠治疗的空间更大。先声药业已于 2022 年 5 月 13 日获批该适应症的临床。

　　3.3.4、泽璟制药-杰克替尼

　　对于需要额外供氧且有系统性炎症反应的新冠患者，需要使用免疫抑制剂。此前 JAK 抑制剂巴瑞替尼获批，和瑞德西韦联合，用于需要额外供氧的住院病人。JAK 抑制剂可能具备多种功能。JAK 抑制剂作为免疫抑制剂，抑制过度炎症反应的功能。

　　3.4、国企承接新冠药供应更有保障

　　稳定供应方面，央企或者国企社会责任意识强，稳定供应有保障，预计承接新 冠药物的生产、销售的可能性高。现有的合作中，Paxlovid 合作方中国医药为央企， 阿兹夫定的合作方之一新华制药/华润双鹤为地方国有企业，VV116 生产方合作方海 正药业为地方国有企业。我们预计后续若有其他新冠药物更新，国企/央企承接新冠 药生产、销售的可能性更大。

　　4、重点企业分析

　　君实生物：新冠药物即将落地，出海进程继续

　　国际化领先，PD-1出海进程继续。君实生物PD-1 单抗/TIGIT 海外授权Coherus， 新冠中和抗体和礼来合作，产品国际化进程领先。7 月特瑞普利单抗鼻咽癌重新提交 美国 BLA 申请并受理，目标评审日期为今年 12 月 23 日；尽管产品美国获批的时点 预计有所延后，君实生物有望成为PD-1药物美国上市的中国最领先的几家企业之一。 新冠小分子药物值得期待。君实生物的 VV116 目前开展 3 个 III 期临床，5 月 24 日，公司披露对比 Paxlovid 早期治疗轻中度 COVID 的 III 期注册临床研究达到主要 研究终点。目前仅 1 款国产新冠小分子药物获批，仍需要更多原理新冠药物以补足中 和抗体的短板，应对耐药。

　　我们预计公司 2022-2024 年收入分别为 20.63 亿/36.93 亿/66.42 亿，同比分别 增长-48.74%/79.02%/79.83%，三年 CAGR 为 13.34%，净利润分别为-8.15 亿/-9.36 亿/-0.67 亿，开始减亏。DCF 法估算君实生物股权价值为 675 亿，由于君实生物是 少数有产品国际化的中国药企之一，且新冠小分子药物申报进程领先。

　　（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）

　　精选报告来源：【未来智库】