美国加州的抗体检测结果：新冠确诊数可能被低估了50～85倍

　　1   加州的真实感染人数，可能是目前确诊数的50倍以上   

　　美国新冠确诊数目前是76万，大家已经觉得很多了，但是现在有研究表明这个确诊数有可能大大低于真实感染数。

　　4月17日，预印本平台MedRxiv上发布了新冠病毒抗体的调查，在加州克拉拉郡（Santa Clara County）, 抽样调查当地居民的血清，发现有1.5%都是阳性，以此估计当地已经有4万8千～8万1千人已经感染，是目前确诊人数的50～85倍[1]。  

　　

　　图：Stanford University

　　 

　　这个来自斯坦福大学的研究，通过社交媒体招募当地居民参加检测，在4月3日和4日进行采样，总共采集了3300份样本，进行了新冠抗体检测，结果发现总共有50份样本为阳性，说明这些人曾感染过新冠。   

　　圣克拉拉郡总人口为190万，当时的确诊人数是1100人，新冠感染率为0.06%左右。   

　　但是，从抗体的检测结果来看，该研究认为实际感染率是目前确诊数的50至85倍，可能在2.5%至4.2%之间。  

　　2   怎样才知道一个抗体检测是否可靠？   

　　如果只看一个数据，不看这个数据是怎么获得的，那无法对数据的可靠性进行评判。我们必须来了解一下这个抗体检测是怎么做的。 为了小白粉能读懂，这里需要再解释一下有关检测的两个概念：灵敏度和特异性。懂的同学请略过。   

　　大白话讲解一下，灵敏度就是有多少被感染的人，能够被正确检测出来；而特异性就是有多少根本没有感染的人，检查结果都是阴性。   换一个角度看，如果被感染的人没有测出来，那就是假阴性，而没有感染的人被查出阳性，那叫假阳性。大家可能更常听到的是这两个词。   

　　理想的检测是双百：灵敏度100%，特异性100%，或者说是假阴性、假阳性都为零，但这在现实中是不存在的。现实中的检测方法没有那么丰满的，有的甚至根本不告诉你灵敏度和特异性能达到多少。   

　　你可以忘记这篇文章中的每一个字，但是请记住这样一个原则：如果一个检测方法没有表明灵敏度和特异性，那请不需要相信这个检测方法得到的结果。   虽然现实中的灵敏度和特异性达不到100%，但是有了这些数据，就可以判断出检测结果的可信程度。   这个研究使用的抗体检测试剂盒，来自一个叫Premier生物科技的公司。该公司提供了灵敏度和特异性的数据：对75个已知是IgG抗体阳性的样本，Premier公司全都检出阳性；对于85个已知是IgM抗体阳性的样本，Premier公司检出阳性的样本为78个。对于371个新冠肺炎流行之前获得的样本，Premier公司检出阴性的样本为369个。   

　　所以，厂家说明书上的新冠IgG灵敏度为100%，IgM灵敏度为91.8%，特异性为99.5%。   

　　为什么新冠肺炎流行之前的样本，有两个也是阳性呢？新冠病毒属于冠状病毒的一种，在此之前，至少已经有6种冠状病毒感染过人类。因为这些病毒多少与新冠有些同源性，感染者产生的抗体，也可能会识别新冠病毒的蛋白，这叫交叉反应。所以，不是随便做出一个抗体试剂盒就能用！优秀的抗体试剂盒，需要优化试剂，把这种交叉反应降到最低。   

　　有人会说，之前的371个样本，有2个是阳性的，说明新冠肺炎在之前就已经存在了。理论上也存在这种可能性，但是可能性非常非常小。试想一下，目前美国已经有76万确诊人数，这还是在各种“社交疏远”、居家令、停学、停课的情况下，如果之前就已经流行了，那会仅仅只有2个是阳性吗？如果还要坚持认为这两个就是新冠肺炎，那就是杠精了。   

　　总之，厂家的灵敏度和特异性看上去都不错。   

　　但大家都知道“王婆卖瓜”的道理，有经验的吃瓜群众一般都不会完全相信王婆的说法。所以，在正式进行抗体检查之前，斯坦福大学的研究者现在自己实验室里进行了内测，对试剂盒的灵敏度和特异性进行检验。   斯坦福的内测发现，对37个已知是IgG或者 IgM抗体阳性的样本，25个检出阳性；对于30个新冠肺炎流行之前获得的样本，检出阴性的样本为30个。内测的IgG/IgM灵敏度为67.6%，特异性为100%。   从这个数据上看，特异性确实很不错，但是灵敏度没有厂家所说的那么高。   

　　但是，这个内测数据需要很客观地分析。斯坦福用来作为阳性对照的样本，是使用加州当地开发的一个试剂盒检测出来的，可能是真阳性，也可能是假阳性。前面说过，如果一个检测方法没有表明灵敏度和特异性，那请不需要相信这个检测方法得到的结果。

　　文章里没有解释当地那个试剂盒的技术指标如何，所以也无法判断是真阳性还是假阳性，只能作为一个参考。   换个角度看问题，斯坦福实验室肯定是觉得Premier的技术指标更好，否则就干脆用当地开发的检测试剂盒，不会正式使用Premier的产品来筛查了。   综合一下厂家和内测的数据，研究者认为Premier的试剂盒灵敏度为80.3%，特异性为99.5%。   这个指标，其实已经非常不错了。大家想一下，在加州普测抗体的目的，其实是想了解感染的范围到底有多大，因此这其中最重要的技术指标就是特异性。如果特异性太低，意味着假阳性会太高，出现“错抓三千”的现象，会夸大真正的感染率。  

　　3   感染率扩大50倍，可能吗？   

　　用Premier的试剂盒，在3300人中查出有1.5%的人感染，并不能推算出当地的感染率就是1.5%。   因为抽样调查中，男女比例、年龄分布、种族比例都与当地人口的情况有所不同，这些因素都需要考虑，对数据进行矫正。矫正以后，感染率为2.81%。按照这个比例，感染人数是54600人，是所公布的确诊数（1100人）的49.6倍。   如果是按照内测的灵敏度，有一部分抗体阳性的人测不出来，那感染率还会更高一点，可以达到4.16%。相比之下，2.81%的感染率就是一个比较保守的估计数字。

　　  但是，这个数字有没有水份呢？   前面讲过，这个检测的特异性为99.5%。这意味着如果被检查的是1000个没有感染过新冠病毒的人，可能出现5个假阳性。因为总共查了3300人，所以理论上可能有16个是假阳性。   还好检查出来的阳性结果有50人，如果只是10多个人，那估计都是假阳性了。可见，不管检测试剂盒是否靠谱，如果随便拿来瞎测，然后就推算出一个结果，那是非常不靠谱的。  

　　所以，要估计真正的感染人数，还需要打个折，应该估计为34倍，有37000人左右。这应该是最低限，因为存在灵敏度的问题，实际人数应该比这个数字多。   即便是这个最保守的估计，但数字仍然还是很惊人的。为什么会有那么多未确证的感染者？   克拉拉郡是加州较早出现感染的地区，在没有任何防疫措施的情况下，感染人数可以在两三天内翻一倍，半个月就可以翻10倍，只需要2个月的时间，就可以从1个人变成1万人。所以，要实现几万人感染，并不是什么难事。   很多人一想到新冠，就想到呼吸机、插管、人工肺，其实感染病毒的大部分人都是没有症状或者是症状比较轻的。   

　　以“钻石公主号”邮轮为例，在确诊的人中，46.5%都是无症状的。虽然这些人中有一部分后来多少出现了症状，但也不严重，如果不是在邮轮上检查出来，可能都不会知道被感染过。美国的罗斯福号航母上，有660人确诊，其中350人无症状，占53%。   

　　目前的新冠检测，主要是核酸检测，由于检测能力的限制，主要还是查有症状的人，如果不能做到对疑似和密切接触者进行隔离，累积的无症状和症状比较轻微的人数会越来越多，未确诊的比例也就越来越大，导致确诊人数只是实际感染人数的冰山之一尖尖角。   感染人数一下子变大了34倍，这听上去更吓人，但是死亡率就降下来了。查了一下，目前克拉拉郡的新冠病死率是3.9%，如果基数扩大34倍，死亡率就只有0.11%。   当然，这并不是说新冠就不是问题了。与流感相比，新冠所导致的重症比例还是很高的，还是需要采取防护措施，尤其是要保护好高风险的人群，如老年人，有基础病的人。   

　　除非有一个药物，可以有效地解决重症的问题。

　　这份研究引出的问题是，美国到底有多少人已经感染了？肯定不止76万，但是不知道该乘30，还是50。   

　　参考文献：   

　　1.Bendavid, E., et al., COVID-19 Antibody Seroprevalence in Santa Clara County, California. medRxiv, 2020: p. 2020.04.14.20062463.

　　 

　　（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）