FcRn拮抗剂不会影响T细胞依赖性抗体应答——2022 AANEM 精粹热评系列
自身IgG抗体与许多自身免疫性疾病相关，某些抗体其在重症肌无力（MG）中被证实具有直接致病性，靶向神经肌肉接头蛋白，导致神经肌肉传递失败，因此降低血清IgG水平是这些疾病很有前景的治疗策略1。既往研究显示，新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂efgartigimod作为一种创新疗法，通过阻止IgG抗体Fc段和FcRn的结合，加快IgG自身抗体在体内的清除，从而达到治疗自身免疫疾病的作用，已在几种由IgG介导的自身免疫性疾病中进行了研究。那么efgartigimod治疗降低IgG水平的同时是否会对T细胞依赖性抗体应答产生影响呢？接下来，让我们一起了解2022 AANEM大会上的相关最新资讯。
虽然血管内皮上的FcRn是IgG和白蛋白稳态调节的关键，但它不与其他免疫球蛋白类别结合。正如目前在FcRn抑制剂试验中观察到的那样，抑制FcRn有望诱导IgG水平的降低，但这种IgG的降低是可逆的。FcRn分别在其α1和α2结构域的2个不同位点与白蛋白和IgG结合，FcRn抑制剂仅与α2结构域结合。因此，目前的证据表明，阻断FcRn可以选择性地降低血清IgG，包括致病性自身抗体，而理论上IgM，IgA，IgE或白蛋白没有相关降低。抑制FcRn可同时降低致病性和非致病性IgG，但不改变IgG的产生或质量，不会影响浆细胞或B细胞，以及先天性和适应性免疫系统的其他成分2。
多项研究表明efgartigimod不会影响T细胞依赖性抗体应答
此前，一项在非人灵长类动物中的研究结果表明，尽管血清IgG滴度降低，但FcRn拮抗剂治疗不会干扰IgM对外来抗原的反应3。另外一项在FcRn缺陷小鼠中进行的研究也表明，接种FcRn疫苗的小鼠仍可发生针对1型单纯疱疹病毒的保护性反应4。这些研究结果可以侧面说明FcRn拮抗剂治疗不会影响T细胞依赖性抗体应答。那么是否有研究结果直接证明efgartigimod不会影响T细胞依赖性抗体应答呢？
今年AANEM上发表了一篇文献摘要——Efgartigimod治疗对体液和细胞免疫应答的影响：食蟹猴中T细胞依赖性抗体应答分析5。该研究旨在确定食蟹猴接受efgartigimod治疗是否对钥孔血蓝蛋白（KLH，一种典型的T细胞依赖性抗原）的体液和/或细胞免疫应答有影响。
研究将6只雄性和6只雌性食蟹猴按1:1的比例分成2组，分别接受100mg/kg的efgartigimod IV或对照药物，每周1次，持续11周，随后为9周恢复期。在第4周和第8周进行KLH肌内激发（每次10mg/剂），并在恢复期第5周进行额外激发（如图1）。报告的结果包括抗KLH IgM和IgG应答的时间和幅度，以及KLH激发引起的外周血单核细胞分泌γ-干扰素（IFN-γ）水平。
图1 ?Efgartigimod治疗对体液和细胞免疫应答的影响：食蟹猴中T细胞依赖性抗体应答分析的研究设计
Efgartigimod组和对照组在KLH诱导的细胞应答或抗KLH IgM回忆应答上没有观察到差异（图3A、3B）。第二次KLH激发后， efgartigimod治疗动物中观察到较低的抗KLH IgG滴度，其在停药期恢复正常（图3C）。在efgartigimod治疗后，总IgG滴度显著降低，与药物的作用机制一致（图3D）。
图2?平均雄性和雌性食蟹猴中KLH诱导细胞应答与对照组的比较（A）、抗KLH lgM滴度的变化（B）、抗KLH lgG滴度的变化（C）、总lgG较输注前百分比的变化（D）
这些数据表明，在食蟹猴中efgartigimod介导的FcRn完全阻断后，T细胞依赖性抗体和细胞免疫应答正常。在疫苗接种或感染的情况下，推测efgartigimod治疗不会损害T细胞介导的免疫应答的产生。
Efgartigimod治疗对保护性抗体和疫苗接种效果的影响
近期Guptill JT. et al. 发表的一篇题为“FcRn拮抗药物作用对IgG介导的自身免疫性疾病天疱疮和全身性重症肌无力的保护性抗体和疫苗的影响”的文章6对efgartigimod的两项临床研究进行事后分析，结果显示，在efgartigimod治疗天疱疮的II期开放标签试验期间，FcRn拮抗剂使抗破伤风类毒素（TT）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）和肺炎球菌荚膜多糖（PCP）的保护性抗体和总IgG水平降低到相似的程度；但大多数患者抗TT和抗VZV滴度仍高于最小保护阈值，分别为（10/12）83%和（14/15）93%。治疗停止时，保护性抗体恢复至基线值。在efgartigimod治疗gMG的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验（ADAPT）及其开放标签扩展研究（ADAPT+）期间，接种流感、肺炎球菌和COVID-19疫苗的gMG患者中检测到对这些疫苗的抗原特异性IgG应答7。
这些有限的数据的进一步表明，虽然efgartigimod对FcRn的拮抗作用确实会暂时降低所有特异性的IgG滴度，但不会妨碍IgG反应的产生，并且即使efgartigimod最大限度地降低总IgG水平，也可以维持疫苗接种的保护性抗体水平。
专家简介
殷剑教授
北京医院神经内科主任医师
神经免疫和肌肉疾病诊断和治疗中心核心成员
神经免疫实验室执行负责人
《卒中和神经病学杂志》期刊审稿专家
北京市自然科学基金评委
北京市中西医学会神经内科委员会副主任委员
北京市神经内科协会中西医结合学会常务委员
中国阿尔茨海默病协会全国理事
参加多个科研项目并获得多项荣誉，发表文章（含有SCI）55余篇，参编专著6部
专家点评
efgartigimod治疗降低IgG水平的同时是否会对T细胞依赖性抗体应答产生影响，是否对保护性抗体产生及疫苗应答产生影响，是值得关注的临床问题。最新2022AANEM大会也向我们传达了Efgartigimod治疗对体液和细胞免疫应答的影响，研究结果表明：在食蟹猴中efgartigimod介导的FcRn完全阻断后，在KLH诱导的细胞应答以及抗KLH IgM回忆应答上与对照组相比没有观察到差异。第二次KLH激发后， efgartigimod治疗动物中观察到较低的抗KLH IgG滴度，但在停药期可以恢复正常。而近期发表的对efgartigimod治疗天疱疮的II期开放标签试验期间和治疗gMG的Ⅲ期研究期间患者接种疫苗反应的数据分析也进一步证实了：虽然efgartigimod会暂时降低所有特异性的IgG滴度，但不会妨碍IgG反应的产生，并且即使efgartigimod最大限度地降低总IgG水平，也可以维持疫苗接种的保护性抗体水平。因此，从现有研究结果可见，efgartigimod是一种治疗由IgG介导的自身免疫性疾病的安全有效的疗法，不会对T细胞依赖性抗体应答产生影响，以及接种疫苗后建立免疫应答的能力。
参考文献：
[1] WolfeGI，et al.JNeurolSci.2021Nov15；430：118074.
[2]?Peter HH, et al. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(3):479-491.e5.
[3] Nixon AE, et al. Front Immunol. 2015;6:176. Published 2015 Apr 23.
[4] Carr DJJ, et al. Vaccine. 2021;39(18):2526-2536.
[5] Gelinas D, et al. 2022 AANEM Annual Meeting_Abstracts Guide. P108
[6]?Guptill JT, Sleasman JW, Steeland S, et al. Autoimmunity. 2022;55(8):620-631.
[7] Howard JFJr,et al.LancetNeurol.2021Jul;20(7):526-536.