儿童出现不明原因的急性发热怎么办?地区、年龄是如何影响病原差异的?
从以下四方面和大家分享新冠疫情期间急性发热儿童管理与防控要点:发热定义与分类,无病灶急性发热诊疗,急性呼吸道感染管理,新冠防控。
一、发热定义与分类
发热是儿童最常见的症状之一。常用的定义是大多数医学研究采用肛温≥38℃为发热;临床工作中通常采用肛温≥38℃或腋温≥37.5℃。
一般来说,发热分为三大类:
1)发热伴有症状
2)无病灶急性发热(热程≤7d)
3)不明原因发热Fever of unknown origin(FUO),发热>3周以上
在谈到不同类型发热病因的定义及病因时,需要关注免疫功能正常人群和免疫缺陷人群的的差异,我们在此谈及的是免疫功能正常的儿童人群。
临床上发热伴有各类症状、体征的情况非常多见, 如发热伴皮疹在儿童临床上很多见
在发热伴症状的疾病中,发热伴有呼吸道症状最常见,上呼吸道感染仍是儿童急性发热的最常见的原因。其中各种病毒感染,比如鼻病毒、流感病毒、EBV、CMV、RSV等引起呼吸道感染的病毒种类达二百余种之多;还有细菌感染,比如A族溶血链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等。对于最常见的临床症候群,医生和家长都有共同的关注,大部分病毒感染是自限性疾病,一些病毒感染可以在家庭传播和社区传播,同样还可以进一步进展,如何早期识别和预防严重感染性疾病呢?
感染性疾病中肺炎、脓毒血症、脑膜炎等疾病是我国婴幼儿死亡的主要病因,这些疾病的早期表现都可以是发热伴有呼吸道症状。所以,针对这些常见的发热伴呼吸道症状的人群中,需要把严重感染性疾病的早期表现尽快识别出来。
感染性疾病占5岁下儿童死亡原因的51.8%
这是《柳叶刀》发表的一项研究,肺炎、腹泻、疟疾、脓毒症与脑膜炎是五岁以下儿童首要死亡原因。
严重感染性疾病早期初始治疗时间与死亡率相关
所有的感染性疾病要早期诊断、早期治疗,这与预后密切相关。
二、无病灶急性发热
在临床上,无病灶急性发热(≤7 d, T >38℃ or , T >39℃)相对来说比发热伴有呼吸道症状更具有挑战性。除了叫做无病灶急性发热,还有其他的名称,不同的国家还称之为不能鉴别的急性发热(AUFI),或者是不明原因急性发热,有所差异。
无病灶急性发热的原因是什么?
这是南亚和东南亚地区无病灶急性发热的病因的系统性评价,在80552例病例中,登革热是最常见的病因,其次是细螺旋体,还有伤寒、斑疹伤寒和非H1N1流感。
实际上在成人、儿童、不明年龄人群中,在南亚和东南亚的不同地区,在门诊和住院人群来说,感染病毒、细菌、原虫以及不明病原的急性发热的比例存在较大差异。
如果在门诊或者病房等不同区域,疾病分类也有所差异。在这项研究中,不明原因的急性发热比例相对较高,另外,有相当一部分病人的最终结局是死亡。
值得一提的是,在不同的研究中流感都是值得关注且较为常见的病因。
这是一项亚洲的研究,在儿童无病灶急性发热的病例中,最常见的病因是登革热,其次是金黄色葡萄球菌,还有非伤寒沙门氏菌、肺炎链球菌以及立克次体感染,这些感染是儿童无病灶急性发热的主要原因。
在不同的研究中,不同病原的排序也是不一样的。这项研究中,登革热排在靠前的位置。同样我们关注一下,采用的诊断方法在不同研究中差异也比较大。
上图所示,无病灶急性发热在热带地区、亚热带地区等不同地区,病原的分布差异非常大。
另外,在无病灶急性发热的报道中,混合不同病原体感染的情况是儿童病例中需要关注的一个问题。
婴幼儿发热管理
虽然儿童急性发热的常见病原在不同区域有所差异,但是管理路径相对来说应该在各个国家通用,针对不同年龄组的儿童要分层处理。
如果是新生儿的急性发热,首先要进行快速临床评估,针对发热要进行细菌感染证据的,尽快进行血培养、尿常规、尿培养、腰椎穿刺检查、粪便检查、胸片等。
对于3个月以下的婴幼儿来说,也要把急性发热中是否存在细菌感染放在首位,因为细菌感染的早期表现可以就只是发热,所以在临床上要尽早进行血培养。
对于3-36个月的儿童来说,在整个过程中要观察生命体征,去寻找病灶,还要进行相应的检查来排除严重的细菌感染。
0-5岁儿童急性发热相关疾病
对于5岁以下急性发热的儿童来说,我们最担心的是儿童患有可能造成死亡或残疾的发热性疾病,比如脓毒症、菌血症、细菌性脑膜炎、肺炎(各种病原体感染)、泌尿系统感染、胃肠炎、皮肤软组织感染、化脓性骨髓炎、关节炎、中耳炎,疱疹病毒感染、病毒性脑炎等。
那么,如何及时发现严重的细菌感染性疾病呢?如:菌血症(包括隐匿的菌血症)、细菌性脑膜炎、细菌性肺炎、泌尿系统感染等。
针对小婴儿的处理
对于3个月以下的发热婴儿,要观察和记录体温、心率和呼吸频率;进行血常规、血培养和CRP检查,细菌感染证据的查找非常重要;尿常规也非常重要,用于除外泌尿道感染,因为泌尿道感染对于3个月以下的婴儿来说,表现可以就是发热;对于有呼吸道症状和体征者行X线胸片检查;腹泻行粪常规及培养;特别需要关注的是腰椎穿刺检查,适用于:新生儿或1-3个月婴儿一般情况不佳者,1-3个月婴儿WBC<5×109/L或>15×109/L,尽量争取在抗生素使用之前进行腰椎穿刺;同时应结合血CRP及PCT综合判断。
无病灶急性发热
在0-5岁病因不明急性发热儿童中,严重细菌感染的发生部位以泌尿系统感染、肺炎、菌血症和脑膜炎最常见,泌尿系感染可能较其它比例更高。肺炎链球菌是5岁以下儿童侵袭性细菌感染的主要致病菌,而在0-2岁隐匿性菌血症中,肺炎链球菌同样占据首位,发现这个疾病的重要手段就是做血培养。B型流感嗜血杆菌、沙门菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、脑膜炎奈瑟菌、A组链球菌、B组链球菌若未及时治疗,可有10-20%发生严重细菌感染。
隐性菌血症易被忽视
这是关于隐性菌血症的报道。对于肺炎链球菌疫苗接种覆盖率不同的国家来说,比如在肺炎链球菌疫苗覆盖这个国家之前,肺炎链球菌是隐性菌血症主要的致病菌。在广泛接种肺炎链球菌疫苗之后,隐性菌血症的病原谱发生了变化,是疫苗没有覆盖的病原,所以针对病原的变化也可以看出隐性菌血症确实是需要我们关注的一个疾病类型。
肺炎链球菌是隐性菌血症常见致病原
目前对于儿科临床来说,在肺炎链球菌疫苗没有进行广泛覆盖的地区需要重视这种病原。
我们如何做到及时发现菌血症?
微生物血培养是临床诊断脓毒血症的重要手段,当怀疑患儿可能存在血流感染时均应及时进行血培养检查。针对不同年龄段的血培养建议:病因不明急性发热新生儿常规行血培养检查;1-3月龄病因不明急性发热婴儿必要时行血培养检查;3月龄至3岁病因不明急性发热儿童不建议常规行血培养检查。
除了常见的细菌感染,有没有无病灶急性发热患儿的病原是病毒?
从《儿科学》发表的一篇文章中我们可以看到,3岁以下不同年龄组的儿童采用了血液检测、呼吸道标本检测。
研究发现,无病灶急性发热的病原中排在第一位的是腺病毒,第二位是人疱疹病毒6型,以及其他呼吸道病原。
在这些结果中需要关注的是,在不同类型的标本中,来自血浆的标本的阳性率较高。也就是说针对儿科的小年龄组人群要注意病毒血症的阶段,比如腺病毒,有很多的证据表明,腺病毒在小年龄组的病毒血症可以是首发的疾病阶段,而且时间较长。对于这些孩子来讲,病毒感染的表现和细菌感染如何区分?这是临床上经常困扰的一个问题。
另外,如果没有确认病原,在这些发热儿童中应用抗菌药物的比例非常高。
三、急性呼吸道感染管理
临床上,除了无病灶急性发热,最常见的就是急性呼吸道感染。
这是《柳叶刀》的一项研究,有关2018年5岁以下儿童季节性流感相关呼吸道感染的全球负担的系统评价和模型研究。整体来讲,超过1亿的儿童患有流感,其中5岁以下儿童在严重呼吸道感染住院比例中最高。6个月以下婴幼儿是特别需要我们关注的人群。
对于急性呼吸道感染而言,在临床上怎么快速诊断?IDSA最新指南建议,尽早采用分子生物学检测。
这是2009年11月至2018年1月北京儿童医院住院儿童流感肺炎临床特点的分析,在各个年龄组中,5岁以下儿童是最主要的人群。
除了甲流之外,还有甲流合并不同病原体感染的情况。
相当一部分比例的儿童存不同的基础疾病。
流感肺炎特征
冬春季发病、5岁以下;发热咳嗽,多为39度以上高热;大部分可闻湿罗音;肺部影像双肺、下叶病变为主;甲流多见,易合并多种并发症;有基础疾病者病情重;CRP与病情有一定的相关性;大部分预后好。强调一点,抗病毒药物平均在病程6.9天使用,也就是说使用时间较晚。
这是2015-2016年在北京对不同人群的季节性流感监测,4岁以下儿童是季节性流感的高发人群。
重视儿童流感
儿童是流感的易感人群。门诊与住院流感病例中0-4岁年幼儿居首位,5-14岁为流感门诊就诊的高发人群。儿童流感重症病例多、排毒时间长。儿童在流感的流行和传播中具有重要作用,经常将流感病毒传给家庭成员,或作为传染源带入学校和社区。
重症流感高危人群
临床上如何识别儿童流感的特点?
这是预测儿童流感的体征和症状的一项前瞻性收集的临床数据的病例对照分析,高热是流感极为突出的特点,它可以作为首发症状,也可以是持续性症状,相比其他症状更为突出。
最终结果,高热是儿童流感提示性症状,因此在早期要重视高热。
重视流感病毒合并细菌感染
在儿科临床上,需要重视流感病毒合并细菌感染。在感染流感病毒后,什么时候容易合并细菌感染?目前为止,不同的研究数据显示,在刚患流感到患流感后的30天内,都是容易合并细菌感染的阶段,其中最常见的病原是金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌,这些感染常常以菌血症的形式,往往是在流感之后出现急速进展的细菌感染的过程。
儿童流感和儿童新冠在特征上有没有差别?
这是发布在《美国医学会杂志》子刊的一项回顾性研究,对美国儿童中COVID-19与季节性甲型和乙型流感的临床特征进行比较。总体而言,整体入院患儿病情的轻重、重症比例、是否气管插管等,两者之间并没有显著差别。
从这组数据中我们可以看到,美国儿童流感病例和新冠病例的临床特征没有截然的区分。
这组数据是国内5岁以下儿童因COVID-19和甲型流感引起的住院肺炎患者的比较。在发热症状中,流感患者发热的比例更高,各种症状相对来讲更为突出。
但是在重症等方面,两者比例相当。从国内临床的数据来看,新冠相比流感的症状要轻一些,和国际研究数据稍微有点差别。整体而言,新冠的特点主要是影像学为磨玻璃影,这和流感的双肺间质性病变是不一样的特点。
常用呼吸道病毒感染诊断方法
临床上很难进行决然的区分,可能需要更多的前瞻性研究数据能够得出比较客观的结果,但是在当下我们如何进行最快的诊断和鉴别?常用方法中有抗原检测、核酸检测、免疫学检测,临床上经常使用的是抗原检测,但是核酸检测是目前IDSA推荐的方法。
何时开展病原学检查?
快速PCR缩短急诊病人就诊时间,降低入院率和医疗花销
已有证据表明应用快速PCR检测,周转时间从26.7小时缩短至2.4小时,更多病人能及时获得医疗决策。还能够降低病人住院率,减少医疗花费。另外,有研究显示准确快速的流感病原学诊断结果可减少患者就医成本。
快速分子生物学方法的实施,对临床在抗菌药物应用方面能否带来益处?目前有在在急诊和普通门诊的研究,结果不尽相同。
抗菌药物管理目标
分子生物学方法检测,一定要把应用时机、适用人群、正确解读结果、临床抗菌药物的最终决策、患者的临床结局等综合起来考量才能够得到客观的结果。
今冬流感季诊疗路径探讨
针对目前的新冠特殊阶段,考虑为呼吸道感染的患儿,应该进行病原学快速诊断和鉴别。只有这样,才能够达到早期诊断、早期治疗和管理的目标。
四、新冠防控
目前为止,中国COVID-19暴发的特征和重要教训的数据中,10-19岁病例数占总体人群的1%,10岁以下儿童病例数占全人群1%。
各国儿童病例相似特征
目前为止,各个国家不同的报道,新冠的临床特点基本相似。总体而言,各个年龄组都有新冠病例,总体上儿童聚集性发病的特征最明显。
儿童COVID-19特点
大家比较公认的儿童新冠特点流行病学特征以家庭聚集性发病为主;无症状或亚临床感染;轻症为主;上呼吸道感染样表现,可伴消化道症状;普通型肺炎多见;重症及危重症少见。
儿童COVID-19临床特征
总体来讲,约90%的患儿是轻型病例或无症状感染者,大多数儿童表现为轻症呼吸道症状,发热、干咳、疲劳。影像学比较有特点,感染病例肺部征象为支气管壁增厚和磨玻璃影。一般以支持治疗为主,多于1-2周内康复。
住院儿童主要特征略有差异:发热咳嗽与气促
COVID-19病程相似,儿童患者远期预后资料有限
需要注意的是1/3住院儿童存在基础疾病
合并不同感染比例5.6%-51.4%
儿童COVID-19的新表现
除了刚才提到新冠的临床表现,澳大利亚科学家也发现了一种不寻常的新冠肺炎症状——脚上起痘,容易被忽视,与水痘、麻疹或冻疮相似。
也有很多川崎病的报道。
欧美多国儿童新发特征
从2020年4月份开始,欧美国家儿童相继出现临床特征类似川崎病的炎症综合征,引起全球关注。美国疾病预防控制中心CDC将其命名为儿童多系统炎症综合征(MIS-C),欧洲称之为儿童炎症多系统综合征(PIMS),与SARS-CoV-2感染相关的暂时性PIMS称为PIMS-TS。
MIS-C流行病学
截至6月8日,共有19个国家报道MIS-C病例,共累计报道病例约578例,其中累计报道死亡病例5例,病死率约0.87%。以欧美国家居多,亚洲地区韩国及印度亦有疑似或确诊病例报道。初步估计,目前已报道的MIS-C病例数约占儿童COVID-19病例数的1/1000。整体来看,65.7%的MIS-C患儿SARS-CoV-2检测呈阳性。部分患儿前期可能为COVID-19无症状感染者。纽约州卫生部门的数据显示该州MIS-C患儿中SARS-CoV-2呈阳性者高达94%。
MIS-C同样可见于儿童的各个年龄阶段,目前报道最小年龄为6个月婴儿,6-15岁多见。有报道非洲裔占比31%,白种人约22%,亚裔最少为3%。发病高峰时间比相对应地区的COVID-19发病高峰延后3-5周延迟时间与获得性免疫的应答时间相吻合。提示:MIS-C可能是病毒感染后的异常免疫反应。
暂行诊断标准
这是国家儿童医学中心初定的暂行诊断标准,目前国内还没有出现这样的病例。
儿童COVID传播途径
儿童到底是如何感染了新冠病毒?家庭聚集是主要的患病途径,还有社区暴露、托幼机构与医院暴发儿童病例。主要传播途径是飞沫传播、接触传播、可能气溶胶传播,非主要传播途径有消化道传播和垂直传播等。
8%-10%家庭聚集发病指示病例为儿童
值得关注的是,8%-10%家庭聚集发病指示病例为儿童,也就是第一个病例是儿童。儿童作为家庭的传染源,也需要我们关注。
关注儿童在疾病传播中作用
有证据表明无症状感染者与症状性感染病例病毒载量相当。疾病早期病毒载量高,儿童可为家庭聚集病例的首发病例(8%-10%),儿童传染源传播疾病。并且,1岁以下的婴儿很难戴好口罩,可以佩戴口罩的儿童也需要不断教育和管理。如何管理儿童个人防护?
防控措施
继续做好儿童COVID-19的常态化防控,包括手卫生,减少人员聚集等。除此之外,要继续疫情防控健康教育,不断总结COVID疾病认识,加强对典型或不典型川崎病患儿的SARS-CoV-2病原学检测。针对目前的防控,适龄儿童及时接种疫苗,减少流感等其他发热性传染病。
另外,除了寻找病原,要重视宿主应答的一些特点,希望能够做到早期诊断和鉴别。
小结
儿童急性发热的病因多样,不同国家、不同地区采用的诊断方法不同。针对5岁以下年龄组儿童的发热,在整个过程当中要遵循急性发热儿童管理,尽早根据疾病年龄的分层,根据有没有可能患有严重的细菌感染以及不同病原的感染,来尽快进行病原诊断。现在,快速分子诊断技术可以帮助临床尽快进行急性发热的诊断与鉴别,要重视临床与新技术联合用管理与评价。在现有情况下,我们要重视儿童COVID-19临床特征。常态化防控下加强对各类感染性疾病诊断与鉴别,加强临床研究与长期随诊。
线上答疑与讨论
主持人王一民:儿童的感染性疾病和成人还是存在区别的,病原体的差别比较大,成人会有病毒感染、细菌感染,包括免疫缺陷的一些真菌感染。但是刚才您举的例子,儿童还是以细菌和肺炎链球菌感染为主,比较常见的病毒以RSV、腺病毒、流感病毒为主,今年主要是以新冠病毒为主。从技术手段上来说,儿童和成人有什么差别?现在成人到发热门诊可以做流感快速抗原,如果有条件的话可以做核酸检测,但是也不是所有的病毒核酸都能做。最多做新冠核酸检测作为筛查,但其他病毒的核酸能做的非常有限,无论是单纯PCR还是多重PCR都非常有限,也有一些地方引进快速检测手段。那么,儿童医院或者儿科在病原检测方面有没有已经非常成熟且非常快速的技术手段?
刘钢:对急性发热的儿童的处理首先要进行全面评估,5岁以下儿童本身在这个年龄组中是各种感染高发的,因为在这个年龄组中各种细菌感染的比例比较高,所以全面评估很重要。快速分子学诊断的方法也有很多,比如核酸检测,有多种病原检测,还有单纯PCR检测。我觉得已经开始走向儿科临床,儿科人群和成人人群对病原的新技术应用的平台应该是一样的。
主持人王一民:实际上我个人感觉我们很多时候是向儿科去学习,因为很多成人的多病原检测,是先在儿童应用非常成熟以后,在成人科室才慢慢开始应用。所以我觉得在在病原诊断技术上,儿科其实是走在前面的,相对来说病人更多样化,病原更复杂一些。包括以前阅读过的文章、做肺炎研究,很多时候都是先关注儿童的病原学变迁,发现了以病毒为主,而不是以肺炎链球菌单纯的细菌或支原体为主。这样的变化,我觉得儿科更有一些经验,向我们去推广。
还有一个现象,刚才您提到了病毒血症。对于新冠来说,我们发现重症病例有30%左右的比例也出现了病毒血症。这个概念可能以前提的不多,不那么充分。我想听一听您在儿童的病毒血症方面有没有更深入的思考或者研究经验?
刘钢:我觉得王大夫这个问题非常好。因为临床上不同的病毒存在着一定的差异性。但是刚才提到美国的一项研究,无病灶急性发热中病因是腺病毒排在第一位,其中发热是唯一表现,去做检测才能发现它是病毒血症的证据。在临床上针对儿童处于这种疾病阶段,还是缺乏检测手段,比如腺病毒的血浆检测,临床并没有普遍开展。所以针对病毒血症这个阶段,不论是腺病毒也好,还是巨细胞等病毒,只要我们有意识去做检测就能够发现这种情况,而针对病毒血症的儿科临床特点以及疾病转归,还需要更多的临床数据。
主持人王一民:近期大家比较关心儿童感染新冠的问题,我们看到之前在河北的数据中,儿童新冠病例会多一些。在防护上有没有更多的建议?刚才您提到了几种防护手段,口罩确实有一些局限性,年龄特别小的婴幼儿戴不了;目前我国推荐的新冠疫苗接种人群中没有涵盖儿童。所以这个问题确实比较棘手,在儿童防护上,怎么能让家长更加宽心一些,怎么能有更多的手段帮助到家庭?
刘钢:之前徐保平教授讲到流感的防控、呼吸道病原的防控,我觉得原则性的内容也适合于新冠。针对目前的情况,大人在外一定要做好个人防护,包括洗手、戴口罩。回到家之后,家长的洗手、换衣服等个人卫生是非常重要的。另外,家长应该保护好孩子,比如家长如果有呼吸道症状,在家里肯定要戴口罩。即使家长没有任何呼吸道症状或者其他情况,在这种特殊时期尽量不要去和孩子进行亲吻等亲密接触。另外,进食方面尽量不要自己吃了东西再喂给孩子,要使用个人餐具;玩具也要定期消毒;还要通风,至少保证生活空间是一个空气相对比较流通的环境。家长做好了,孩子的周围就是安全的环境。最好不要去聚集的地方,如果要去聚集的地方,能戴口罩的小孩要戴好,如果在孩子不能戴口罩的情况下,家长应该考虑到孩子所处的环境,尽可能把防护做到位,包括小孩洗手的问题,他自己如果做不到,包括揉搓这些动作是家长要教育的,家长可以帮助孩子洗手,所以这些事情是家长的责任。
主持人王一民:最后一个小问题,稍微扩展今天的话题,我们关注重症的病毒性肺炎也好,或者病毒感染的儿童也好,未来有哪些的研究方向?大家都关注重症如何降低病死率,不做研究肯定解决不了问题。而且现在的问题就是抗病毒药物或者所谓的有效支持手段,好像没有做出真正有效的结果,对于成人来说是这样的。现在呼吁是不是针对宿主本身、针对免疫调节,儿科在这个方向上有没有更多的突破,或者您觉得未来可以研究的内容。
刘钢:我觉得这个问题充满挑战。针对重症病例,首先还是要做好常态化监测,只有做好常态化的各种病原的监测,对重症病例来说,才能够尽早发现病原,越快确定病原越好。宿主应答也是儿科临床非常关心的一个问题,因为不论是流感还是新冠,都是有基础疾病的病人。针对这些人群的保护以及机制等,特别是疫苗的应用,因为我觉得整体上像流感等疫苗应用的覆盖率还是非常低的。到现在为止,所有能预防的就要做好预防,能够监测的药?监测,另外能够针对个体的应答有不断加深地认识。我们期待能够早发现,给予针对性治疗和保护,避免孩子出现不良结局。
专家介绍
刘钢
教授,主任医师,博士生导师;北京儿童医院感染内科主任;北京儿童医院儿科研究所感染与病毒研究室主任;亚太儿科感染性疾病专家委员会常委;福棠儿童医学发展研究中心感染专业委员会主任委员;中华医学会儿童感染和肝病学组副组长;中国医师协会儿科分会医院感染学组副组长;中国医师协会儿童感染专业委员会付主任委员;中国医师协会循证专业委员会儿科学组副组长;北京预防医学会常委;北京医师协会感染医师分会常务理事。作为负责人完成国家自然科学基金项目、北京儿童医院与美国国家疾病控制中心合作项目等多项课题,已发表文章百余篇,作为副主编完成儿科感染性疾病诊疗规范著作等。
主持人介绍
王一民
中日医院呼吸与危重症医学科主治医师,中国医师协会呼吸分会青年委员会委员,中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会青委副主委。
本文由《呼吸界》编辑 大奔 整理,感谢刘钢教授的审阅修改!
本文完
排版:Jerry
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