美最新报告：阿尔茨海默症药物研发还面临三大挑战
近日，美国药物生产与研发协会（The Pharmaceutical Research and Manufacturers of America，RhRMA）发布了一份最新报告——阿尔茨海默症药物研究：挫折和跳板（Researching Alzheimer’s Medicines: Setbacks and Stepping Stones）。这份新报告建立在以往对阿尔茨海默症的药物研发以及临床研究成功和失败的基础之上，上一份报告发布于2015年。
平均每成功1款药物就有37款失败
该报告显示，在1998年至2017年期间，研发治疗和预防阿尔茨海默症药物的尝试失败了约146次，只有4种新药被批准用来治疗该疾病的症状。
这意味着，平均每成功研发1款治疗阿尔茨海默症的新药，约有37款失败。自2000年以来，PhRMA成员公司包括拜耳公司（Bayer Corporation）、礼来公司（Eli Lilly and Company）、葛兰素史克公司（GSK）、默沙东（Merck & Co., Inc.）、辉瑞（Pfizer Inc.）和其他33家公司表示，他们已经在研发阿尔茨海默症的新药方面投资超过6000亿美元，仅2017年预估约投资714亿美元。
不仅制药公司投入过多，阿尔茨海默症对美国医疗系统的经济负担也非常大。RhRMA报告显示，目前阿尔茨海默症等痴呆症每年的直接医疗费用高达2770亿美元。美国阿尔茨海默症协会（Alzheimer’s Association）称，阿尔茨海默症是国第六大死亡原因，美国目前约有570万人深受其影响。
因此新药的研发至关重要，可以大大减少经济和社会负担。据美国阿尔茨海默症协会估计，假设一种新药可以将阿尔茨海默症的发病时间推迟5年并在2025年被批准，那么美国的阿尔茨海默症患者数可以减少约40%，到2050年每年预计可节省3670亿美元。
图片来源：RhRMA报告原文
但是RhRMA报告显示，目前科学界对阿尔茨海默症的根本原因和机制都了解有限。
有限的了解加剧研发新药的困难
根据艾伯维（AbbVie）基础神经科学中心（Foundational Neuroscience Center）的分子生物学家兼副主席Eric Karran的说法，科学家对复杂神经退行性疾病的理解近年来确实有所进展。他说:“人们已经认识到，这种疾病在患者出现实际临床症状之前就存在。这一点非常重要，因为这表明，要使药物有效，在患者出现临床症状之前就应该实施治疗。这推动了我们称之为生物标记物的科学发展。生物标记物是测量与疾病过程相关的指标。最终科学界希望的是能用成像剂来测量人脑中的一些病理过程。”
在为艾伯维工作之前，Karran是英国阿尔茨海默症研究部（Research for Alzheimer’s Research UK）的主任。他还在许多公司包括葛兰素史克、辉瑞、礼来和强生担任过高管。
Karran说，到目前为止，科学家对阿尔茨海默症的理解是，一种叫做Abeta的小蛋白质沉积在大脑中，形成一种叫做斑块的异常聚集物。“这是阿尔茨海默症患者大脑中发生的第一个变化。由于一些我们现在还不完全理解的原因，这种聚集物在大脑中引发了一种反应，即另一种叫做Tau蛋白缠结的病理在神经元中形成，然后扩散到整个大脑。这种情况开始于大脑的内嗅皮层。内嗅皮层对记忆巩固和恢复非常重要。当这种情况扩散到整个大脑，就会导致阿尔茨海默症患者认知减退——记忆力丧失、决策能力丧失、语言能力丧失等。”
遗传学在阿尔茨海默症的认识中也起着重要作用，并影响了科学家的研究和他们自20世纪90年代以来就追求的治疗类型。“科学家发现，一种叫做淀粉样前体蛋白基因的改变能够百分之百引发早期阿尔茨海默症。” Karran认为，“这是一个非常非常重要的线索，表明最终导致淀粉样斑块的这一过程在阿尔茨海默症中至关重要。有了这种理解，我们可以设计老鼠实验模型。反过来，我们还可以测试一些延迟淀粉样蛋白的生成或清除淀粉样蛋白的疗法效果。”
PhRMA报告认为，“尽管生物制药公司和其他公司进行了大量研究和大量投资，但在阿尔茨海默症药物研发方面，失败仍然多过成功。”几乎没有候选药物（仅约12%）获得FDA的批准并最终为患者所用。该报告显示，科学家仍然没有完全了解阿尔茨海默症的根本原因和机制。“事实上，目前还不清楚这种疾病的许多决定性分子特征是病因、影响还是进展迹象。这加剧了识别和选择新药可行靶点的困难。”
这不仅仅是困难，也是挑战之一。除此之外，RhRMA新报告还提出，临床前实验模型的制约因素以及早期诊断的局限性是研发阿尔茨海默症新药的另外两大挑战。临床前的阿尔茨海默症大鼠实验的结果转化到人类身上非常有限；没有经过验证的非侵入性生物标志物，临床上很难诊断阿尔茨海默症，只有当临床症状更明显时才能确定，这也导致诊断经常延迟。
平均每成功研发1款药物就失败37款，而目前临床上又面临着这么多挑战，是不是意味着阿尔茨海默症不可攻破呢？
全球团结合作才是王道
美国非营利性机构UsAgainstAlzheimer’s联合创始人兼主席George Vradenburg对此并不消极，反而坚持乐观态度并表示，“近年来，由于缺乏治疗阿尔茨海默症的新方法，许多人得出结论说，阿尔茨海默症的治愈方法遥不可及。正如这份报告所显示的，在治疗像阿尔茨海默症这样的复杂疾病时，挫折是不可避免的。而且过去几年学界对这种疾病的了解有所增加，阿尔茨海默症的治疗效果在稳步上升，患者及其家人有充分的理由保持乐观的态度。”
VRadenburg说，最近UsAgainstAlzheimer’s对治疗晚期阿尔茨海默症的药物分析发现，2018年有92种药物处于临床试验的第二和第三阶段，大约75%有可能成为改变阿尔茨海默症的疗法。这项分析表明，这些研发中的药物正以不同的方式尝试治疗这种疾病，因为未来阿尔茨海默症成功被治愈可能需要依赖多种疗法。
Vradenburg说：“随着科学的进步，医生、立法者、倡导者和行业领导者必须共同努力，确保为拯救患者生命做好准备。从小儿麻痹症到艾滋病毒/艾滋病，过去全球医疗合作的努力告诉我们，如果专注于合作，我们可以成功地解决这种具有挑战性的医疗问题。在阿尔茨海默症的全球影响急剧上升之时，各方团结起来加速治愈阿尔茨海默症变得比以往都更加重要。”
目前美国在攻破阿尔茨海默症方面已经做了不少尝试。
UsAgainstAlzheimer’s的AD-PACE计划
2018年5月，UsAgainstAlzheimer’s发起了与制药公司、宣传组织、学术机构和护理服务组织的多阶段合作，以确定阿尔茨海默症患者和受其影响者的需求和偏好并确定其优先顺序。AD-PACE（Alzheimer’s Disease Patient And Caregiver Engagement）将阿尔茨海默症患者和护理者聚集在一起，确保他们的观点被纳入临床试验设计、药物研发、监管审查、付款人价值模型、保险覆盖面、付款决定以及护理和服务研究当中。
加速药物合作——阿尔茨海默症（Accelerating Medicines Partnership-Alzheimer’s Disease, AMP-AD）
AMP-AD是政府机构之间的合作，包括美国国立卫生研究院（NIH）、FDA、12家生物制药和生命科学公司以及几个非营利性组织。AMP-AD的重点是推进新的治疗靶点的发现和生物标志物的研发，以帮助验证现有的治疗药物。首先，研究人员正在探索Tau蛋白成像和新生物标记物在指示治疗反应中的应用。其次，通过创建一个庞大的数据网络，汇集来自2000多名患者的分子信息，加快阿尔茨海默症药物靶点的发现和验证。这些数据可供研究人员使用。AMP-AD的最终目标是缩短发现靶点和研发有效新药之间的时间。
阿尔茨海默症神经影像倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）
ADNI于2004年启动，是NIH和其他联邦机构、非营利组织和生物制药公司之间的一项合作倡议，旨在研发阿尔茨海默症早期检测的方法，并通过生物标志物跟踪其进展。这项工作旨在支持和加快新疗法的发展，使科学家能够更容易地衡量药物的疗效。ADNI收集的数据可免费提供给研究人员，供他们在设计阿尔茨海默病临床试验和相关研究工作时使用。
美国安进公司（Amgen）神经科学研究副总裁John Dunlop说：“尽管目前有这么多失败，但是我们已经学到了很多，也有理由保持乐观态度。在早期干预阿尔茨海默症疗法方面尤其如此，最新的科研成果也显示，我们有很大的机会可以影响阿尔茨海默症的进展。”
参考资料:
1. Top Biopharmaceutical Research Companies Publish Update On The State Of Alzheimer's Research In US （Forbes）
2. Researching Alzheimer’s Medicines: Setbacks and Stepping Stones（PhRMA）
