新冠防疫政策持续调整，如何为老年人群构筑强大防线？

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　老年人新冠感染后面临更高的重症和死亡风险，如何才能从根源上降低其感染风险？

　　新冠疫情持续近3年，对人类健康和全球经济造成重创。世界卫生组织公布数据显示，截至12月15日，全球累计新冠确诊病例达646,740,524例，死亡病例达6,637,512例，病死率为1.03%[1]。

　　鉴于奥密克戎变异株及其进化分支的致病力和毒力相比原始株和德尔塔等变异株明显减弱，当前全国各地的防疫政策不断优化和调整。与此同时，我国部分地区疫情扩散蔓延加快、反弹风险加大，疫情防控形势复杂严峻。在此背景下，针对老年人群等新冠高危人群，应该如何进一步优化个体免疫和防控策略？

　　老年人群感染新冠后重症和死亡风险更高，是当前疫情防控关键人群

　　美国疾病预防与控制中心（CDC）将老年人群（≥65岁）分类为更易发展为重症新冠的人群[2]，《中国新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》也将老年人群（≥60岁）列为高危人群[3]，且我国老年人口基数庞大，≥60岁老年人群达2.64亿，≥65岁老年人群达1.91亿人，因此老年人群的新冠防护面临更大挑战[4]。

　　多项研究表明，年龄增加是新冠死亡的关键高危因素。根据美国CDC数据，老年人群感染新冠后住院和死亡风险大幅提高，与18~29岁人群相比，65~74岁、75~84岁和＞85岁人群的住院风险分别增加5倍、8倍和15倍，死亡风险分别增加60倍、140倍和340倍[5]。

　　此外，美国2022年初奥密克戎流行期间的住院、重症和死亡率的调查显示，奥密克戎流行期间，＞50岁人群住院率为14.2%，住院后入住重症监护室（ICU）比例为14.7%，住院后的死亡率为10.0%[6]。2022年12月1日，我国香港地区更新的第五波新冠疫情（奥密克戎疫情）10531例死亡病例的报告分析显示，香港地区95%以上死亡病例是≥60岁的老年人群，其中未接种疫苗的60~69岁人群新冠病死率为1.71%，70~79岁为4.52%，≥80岁人群更是高达14.67%[7]。

　　

　　图1. 香港特区不同年龄段和疫苗接种情况的奥密克戎感染者的病死率

　　值得注意的是，我国合并慢性病的老年人群高达1.9亿[8]。目前，已经有多项研究证实，老年人合并糖尿病、心血管疾病和慢性呼吸系统疾病面临更高的新冠重症和死亡风险，且随着年龄的增长，风险逐渐增大[9-13]。

　　而且，老年患者新冠感染恢复后会有许多后遗症，包括疲乏/虚弱、肌肉酸痛/关节疼痛、睡眠障碍、认知障碍/衰退、营养不良/食欲不振、容易跌倒、生活不能自理和社会隔离[14]。由此可见，老年人群的新冠防护亟需加强。

　　构筑免疫“防火墙”，老年人群疫苗接种率亟待提升

　　预防新冠，老年人群不仅更需严格遵守防疫基本行为准则，接种疫苗更是重中之重。

　　数据显示，截至今年11月11日，我国共接种新冠疫苗34.4亿剂次，覆盖人群13.4亿，其中完成全程接种12.7亿，全程接种率达90.26%，加强针共接种8.9亿。但我国≥60岁人群全程疫苗接种率仅86.38%；≥80岁人群全程疫苗接种率更是只有65.70%，加强针接种人数仅占≥80岁人群总数的40%[15]。

　　此外，据上海市卫健委介绍，截至2022年11月14日，全市60岁及以上老年人新冠疫苗累计接种1070.82万剂，覆盖412.37万人，覆盖率70.91%；全程接种393.71万人，全程接种率67.70%；加强针接种268.60万人，加强针接种率46.19%。在此背景下，多位医学专家再次发出呼吁：符合新冠疫苗接种的人群请尽快完成全程或加强针接种，尤其是老年人群，要抓紧时机打好疫苗[16]。11月29日，国务院联防联控机制印发《加强老年人新冠病毒疫苗接种工作方案》，要求优化服务、提供便利、多措并举、强化动员，加快提升80岁以上人群接种率，继续提高60~79岁人群接种率[17]。

　　从以上图1中我国香港地区数据也可以看出，老年人群接种首剂疫苗已有明显保护力，接种第二和第三剂疫苗则可进一步提高保护力。比如在新冠感染的80岁以上高龄老人中，未接种疫苗的病死率为14.76%， 接种一剂疫苗病死率为7.15%，接种两剂疫苗病死率为3.75%，接种一剂加强针的病死率为1.66%[7]。

　　但需指出的是，老年人群即使在接种一剂加强针后的病死率依然高于全球病死率（1.66% vs 1.03%）。这可能是因为老年人群在疫苗接种后存在免疫应答不足情况，抗体滴度较低。一项针对新冠疫苗（BNT162b2）的研究表明，尽管老年人群（>80岁）和年轻人群（

　　中和抗体与疫苗互补构建免疫屏障，为老年人群提供更有力的保护防线

　　虽然接种疫苗是预防新冠的有效手段，但老年人等脆弱人群产生抗体能力低下，仍需要额外的预防措施来加强免疫屏障。新冠长效中和抗体可高效、快速地提供外源性抗体补充，与疫苗互补构建免疫屏障。

　　TIXA/CILGA（EVUSHELD）是目前全球唯一一款获批用于新冠暴露前预防的长效中和抗体，目前已在多个国家获批或紧急授权使用。TIXA/CILGA是2种单克隆抗体的组合，即替沙格韦单抗和西加韦单抗，可靶向结合新冠病毒刺突（S）蛋白RBD段的两个不同区域，阻断病毒进入人体。

　　PROVENT是一项多中心、双盲、随机的III期试验，共纳入5197例对新冠疫苗反应不充分或感染新冠肺炎的风险增加的≥18岁的成年人，其中老年人群（≥60岁）占比为43.4%（n=2168）。患者按2:1随机分配至TIXA/CILGA组（n=3460）和安慰剂组（n=1737），主要疗效终点是使用TIXA/CILGA或安慰剂后，在单次给药第183天或之前出现的有症状新冠感染发生风险；主要安全终点是在单次给药第457天内不良事件的发生率。

　　研究结果显示，TIXA/CILGA对高危人群有症状新冠感染的持续防护作用至少达6个月。中位随访6个月时，与安慰剂组相比，TIXA/CILGA组发生有症状新冠感染的风险降低83%（95%CI 66%~91%；P

　　表1. 暴露前全分析集主要终点和关键支持性疗效分析结果

　　亚组分析发现，TIXA/CILGA在老年人群的暴露前预防有效，且安全性良好。与安慰剂组相比，≥60岁老年人群使用TIXA/CILGA使有症状新冠感染风险降低87.8%（95%CI 6.9-96.6）[19]。

　　安全性分析结果显示，TIXA/CILGA组和安慰剂组间的不良事件平衡，耐受性良好；且大多数都是轻中度的不良反应，主要包括头痛、疲乏、咳嗽等[19]。

　　

　　图2.PROVENT研究亚组分析结果

　　表2. 安全性分析集不良事件

　　

　　此外，多项真实世界研究结果表明，在奥密克戎疫情期间，TIXA/CILGA可以保护已完成完整疫苗接种的免疫功能低下人群免受新冠肺炎，并且安全性良好。其中一项多中心回顾性真实世界研究共纳入包括肾移植、肝移植、肺移植在内的222例实体器官移植患者，有7%患者既往感染过新冠，99%接受至少一剂新冠疫苗，从器官移植到使用TIXA/CILGA给药中位时间为3.8年。平均随访87±30天发现，与对照组相比，TIXA/CILGA组突破性感染发生率显著降低（5% vs 14%）。而且，在安全性方面，TIXA/CILGA组不良事件发生率低，仅发生在接受TIXA/CILGA中位15天（IQR 5-22）的9例移植患者中（4%），大部分为轻度，包括恶心、呕吐和腹泻（n=4，1.8%），头痛（n=3，1.4%）和腹痛（n=2，0.9%）[20]。

　　追根溯源，替沙格韦单抗和西加韦单抗均为在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中采用重组DNA技术生产的人源免疫球蛋白G1（IgG1κ）单克隆抗体；且经过Fc段改造后，不仅使抗体半衰期延长，并可以降低潜在的副作用，使抗体依赖性疾病增强效应（ADE）降至最低[21-23]。这些药物特性均为其安全性提供了保障。

　　目前，美国国立卫生研究院（NIH）新冠暴露前预防指南推荐推荐TIXA/CILGA用于以下成人和青少年（年龄≥12岁且体重≥40公斤）未感染新冠者及近期未接触过新冠感染者的暴露前预防[24]：

　　中-重度免疫功能低下，可能对新冠疫苗的免疫应答不足；

　　对新冠疫苗或其任何成分有严重不良反应史，无法应用任何现有新冠疫苗进行全程接种。

　　随着国家新冠防控策略的不断调整，加强老年人等脆弱群体的防护成为当前阶段疫情防控的当务之急。特别是我国老年人群基数庞大，且多数老年人合并有慢性病，一旦大量感染，则可能导致医疗资源挤兑。从严格遵从防疫基本行为准则，到加强疫苗包括加强针接种，再到长效中和抗体，不同新冠预防措施应“多管齐下”，为老年人构筑最强防线，使其安然度过新冠疫情时期。

　　专家简介

　　周敏?教授

　　主任医师，正教授，法国居里研究所博士后

　　瑞金医院呼吸与危重医学科副主任，博士生导师

　　中华医学会呼吸病分会工作秘书，呼吸治疗学组副组长

　　中国医师协会呼吸分会慢阻肺委员会委员

　　上海医学会呼吸病分会委员和慢阻肺学组副组长

　　上海女医师协会肺部肿瘤专委会副主任委员

　　发表论文100余篇，SCI论著50余篇

　　主持科技部慢病重大专项1项，国家自然基金3项

　　获中国医师协会呼吸分会优秀中青年医师奖、上海市科委优秀学科带头人

　　参考文献

　　[1]https://covid19.who.int/?2022年12月16日

　　[2]新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）.

　　[3]《中共中央 国务院关于加强新时代老龄工作的意见》 解读问答. 发布时间：2021-11-24. 来源: 老龄健康司.

　　http://www.nhc.gov.cn/lljks/pqt/202111/d51065f1cfea4106870ff9e367dc5eee.shtml

　　[4]CDC. COVID-19: People with Certain Medical Conditions. May 2, 2022. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medical-conditions.html (Accessed May 2022)

　　[5]CDC. COVID-19: People with Certain Medical Conditions. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/covid-data/investigations-discovery/hospitalization-death-by-age.html

　　[6]A Danielle Iuliano et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Jan 28;71(4):146-152. 2. https://www.covidvaccine.gov.hk/pdf/death_analysis.pdf.

　　[7]https://www.covidvaccine.gov.hk/pdf/death_analysis.pdf

　　[8]国务院新闻办公室2021年12月9日新闻发布会文字实录. 发布时间：2021-12-09. 来源: 宣传司. http://www.nhc.gov.cn/xcs/s3574/202112/141e8f26e8c24c93b89e27202da41b51.shtml.

　　[9]Loris Roncon et al. J Clin Viro. 2020 Jun;127:104354.

　　[10]Bertrand Cariou et al. Diabetologia. 2020 Aug;63(8):1500-1515.

　　[11]Giuseppe Lippi et al. Pol Arch Intern Med. 2020 Apr 30;130(4):304-309.

　　[12]Lang Wang et al. J Infect. 2020 Jun;80(6):639-645.

　　[13]?Johanna Karlsson Sundbaum et al. Ther Adv Respir Dis. 2021 Jan-Dec;15:17534666211049738.

　　[14]Prendki V,et al, Clin Microbiol Infect. 2022 Jun;28(6):785-791.

　　[15]http://www.rmzxb.com.cn/c/2022-11-22/3244585.shtml. Access Nov 22.

　　[16]http://wsjkw.sh.gov.cn/xwfb/20221116/d5df35849bad4c7cbe062e4483083b4a.html Access Nov 22.

　　[17]《加强老年人新冠病毒疫苗接种工作方案》.

　　[18]Lisa Müller,et al.Clin Infect Dis.2021 Dec 6;73(11):2065-2072.

　　[19]Levin MJ, et al. N Engl J Med. 2022 Jun 9;386(23):2188-2200.

　　[20]Al Jurdi A, et al. Am J Transplant. 2022;22(12):3130-3136.

　　[21]Fact sheet for healthcare providers. Emergency Use Authorization (EUA) of EVUSHELD? (tixagevimab co-packaged with cilgavimab). 2021.

　　[22]Robbie GJ et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:6147-6153.

　　[23]Oganesyan V et al. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2008;64:700-704.

　　[24]National Institutes of Health. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/ (Accessed May 2022) .

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