传遍了朋友圈的羊驼-纳米抗体平台究竟是什么？
纳米抗体的发现
1993年，比利时科学家在自然杂志中首次报道羊驼外周血液中存在一种天然缺失轻链的抗体，称为纳米抗体。该种抗体只包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的CH2与CH3区，却具有非常好的稳定性，不像人工改造的单链抗体片段(scFv)那样容易相互沾粘，甚至聚集成聚体。更重要的是单独克隆并表达出来的VHH结构具有与原重链抗体相当的结构稳定性以及与抗原的结合活性，是目前已知的可结合目标抗原的最小单位，其分子量只有15KD，也因此被称作纳米抗体。
纳米抗体的特点
由羊驼产生的纳米抗体具有高亲和力和高特异性的特点，而对人体的免疫原性和毒性则非常低，且不像单链抗体（scFv）那样容易粘连。纳米抗体的特殊结构特征，使得其应用范围大为拓展：
1)纳米抗体结构简单，可以利用大肠杆菌和酵母进行高效表达。纳米抗体也可以在益生菌如乳酸菌中高效表达，即Lactobody。
2)由于是单域抗体，很容易与其他分子偶联，如连接放射性同位素、连接毒素制备免疫毒素等。
3)适合作为胞内抗体表达，可以靶向胞内乃至核内蛋白。位于胞内的纳米抗体与荧光蛋白融合，可以用于监测胞内生化过程。此外，纳米抗体也可以应用于药物递送系统中。
基于羊驼重链抗体的VHH单域抗体的特殊结构，兼具了传统抗体与小分子药物的优势，几乎完美克服了传统抗体的开发周期长，稳定性较低，保存条件苛刻等缺陷，逐渐成为新一代治疗性生物医药与临床诊断试剂中的新兴力量。相比于常规抗体，纳米抗体的优势有：(1)分子量小，可穿透血脑屏障；(2)原核或真核系统中高表达；(3)特异性强，亲和力高；(4)对人的免疫原性弱。
（三）纳米抗体临床研究进展
1、自身免疫病
产品代码
靶点
结构特点/靶点特点
临床进展
Vobarilizumab(ALX-0061)
IL-6R
包含两个结构域，抗IL-6R纳米抗体和抗白蛋白纳米抗体，后者赋予抗体延长的半衰期。
Ⅱ期临床，适应症包括RA、SLE。根据Ⅱ期临床结果和其他同类药物的临床研究数据，Vobarilizumab的药效(ACR50)显着高于其他同类药物，有望成为best-in-class的产品。Vobarilizumab现由Ablynx与艾伯维合作开发，里程碑金额8.4亿美元，其中预付款1.75亿美元。
Ozoralizumab(ATN-103)
ATN-192(长效版本)
TNF
TNF-α抗体颠覆了自身免疫病的治疗方案，Ozoralizumab含有3个纳米抗体结构域，其中2个靶向TNF，1个与白蛋白结合延长药物半衰期。
ATN-103(Ⅱ期临床)；ATN-192(Ⅰ期结束)
Ablynx开发了人源化、trivalent的双特异性纳米抗体Ozoralizumab。在日本授权Taisho(大正制药)开发，处于Ⅱ期临床研究，在大中华区授权亿腾医药开发，处于临床前研究。药学研究显示Ozoralizumab是一种TNF高亲和力的抗体，Ⅱ期临床结果显示DAS28消退率38%，EULAR响应率97%。
ATN-192经过PEG修饰，是Ozoralizumab的长效化版本，Ⅰ期临床已经成功结束。
ALX-0761
IL-17A、IL-17F
ALX-0761是一种三价的纳米抗体，靶向IL-17A、IL-17F以及白蛋白(延长半衰期)。
Ⅰb临床
某些适应症如银屑病等，IL-17靶点抗体已经证实优于TNF-α，FDA已经批准了2个IL-17抗体Cosentyx、Taltz。ALX-0761已经成功完成Ⅰa临床，Ⅰb剂量爬坡试验正在进行中。2013年6月，Ablynx将ALX-0761授权给默克。
ALX-0962
IgE
Ablynx开发了靶向IgE的纳米抗体，同样与白蛋白结合的纳米抗体融合延长半衰期
停止开发
IgE靶点抗体已经证实在过敏性哮喘中有效，奥马珠单抗是唯一上市的IgE抗体。药学研究结果显示，ALX-0962对IgE的亲和力是奥马珠单抗的5倍，且对过敏原敏感性有消除作用。但随后的评估认为差异性不够明显而决定放弃进入临床研究开发。
2、癌症
传统抗体已经在癌症领域发挥了巨大作用，尤其是靶向治疗时代的开启。传统抗体含有Fc域，可以通过ADCC、CDC活性等杀死癌细胞。但传统抗体的分子量高达150kDa，穿透性较差，有时难以到达目标组织。同时，复杂的结构导致高成本，亦导致抗体药物可靠性难以保证。纳米抗体Fc域的缺失使得安全性得以提高，在作为纯粹的免疫调节分子时，纳米抗体的有效性也会提高。纳米抗体的小分子量，使其容易渗透到某些难以达到的癌变组织，分布均一性更好。作用机制上，纳米抗体可以作为纯粹阻断剂，可以偶联毒素等，也可以形成纳米颗粒在癌变区域渗透进组织。
产品代码
靶点
结构特点/靶点特点
临床进展
ALX-0651
趋化因子CXCR4
停止开发
ALX-0651靶向趋化因子CXCR4的两个表位，是第一个进入临床的针对GPCR的生物药物。由于与标准疗法相比没有展现更好的药效，已经停止开发。
TAS266
DR5
TAS266是四价的纳米抗体，可以高效激活DR5
停止开发
DR5是癌细胞上诱导细胞死亡的关键受体，但许多靶向DR5的在研药物宣告失败，主要是由于传统抗体对DR5的聚集和激活程度不够。体内试验TAS266显示具有较强的抗肿瘤活性。可惜的是，由于意外的肝毒性已经停止开发，这种肝毒性可能是由于TAS266的免疫毒性引起。
3、血液疾病
产品代码
靶点
结构特点/靶点特点
临床进展
Caplacizumab(ALX-0081)
vWF
靶向vWF的A1 domain，用于治疗血小板减少性紫癜(TTP)
Ⅲ期临床
由于市场上并无该疾病的治疗药物，Caplacizumab成为同类第一的药物，2009年获得孤儿药资格。Ⅱ期临床研究TITAN中，Caplacizumab可以显着降低aTTP引起的发病率和死亡率。Ablynx预计Caplacizumab在2018年上市。
4、病毒感染
纳米抗体可以通过阻断病毒-细胞结合、病毒进入、病毒包被等过程，防止病毒扩散。目前进入临床研究的有以下两种纳米抗体。
产品代码
靶点
结构特点/靶点特点
临床进展
ALX-0171
呼吸道合胞病毒(RSV)
ALX-0171是一种三价的纳米抗体，用于治疗RSV感染
Ⅱ期临床
ALX-0171为一种吸入剂，剂型上有明显优势，其活性明显高于帕利珠单抗。Ablynx大力推进ALX-0171在婴儿群体的应用，RSV感染对于婴儿来说非常常见，但目前没有可用的药物，Synagis只用于高危婴儿的RSV感染预防。
ARP1
轮状病毒
Ⅱ/Ⅲ期临床
轮状病毒(RV)引起的腹泻对于儿童来说是一个严重的问题，每年有超过1.25亿例发病数。纳米抗体ARP1已经证实在鼠体内有效，Ⅰ期临床已经成功结束，目前在印度开始了Phase Ⅱ/Ⅲ期临床，尚未披露结果。
5、骨科疾病
产品代码
靶点
结构特点/靶点特点
临床进展
ALX-0141(EDP406)
RANKL
Ⅰ/Ⅱ临床
ALX-0141为一种三价纳米抗体：2个靶向RANKL的纳米抗体和1个与白蛋白结合的纳米抗体。靶向RANKL的抗体狄诺塞麦已在骨质疏松适应症取得成功，ALX-0141目前已经授权亿腾医药开发，新代码为EDP406。
6、神经退行性疾病
产品代码
靶点
结构特点/靶点特点
临床进展
BI1034020
Aβ
BI1034020为三价纳米抗体，靶向Aβ
停止开发
小鼠体内试验证实显着降低游离Aβ，但在Ⅰ期临床研究中第一例病人即发生严重副作用，导致该项目停止开发。
（四）纳米抗体研究方向
1、抗感染
除了前述的抗病毒感染功能，纳米抗体还能应用于对抗细菌感染和寄生虫感染。抗生素是目前治疗细菌感染的主要途径，但随着抗性菌的快速出现，急需新的治疗手段。纳米抗体可以通过结合细菌表面的蛋白，阻止细菌与宿主细胞结合。抗寄生虫纳米抗体虽然晚近才出现，但受到持续关注。经常研究的是抗非洲锥虫感染的纳米抗体Nb An46，由于非洲锥虫一般能够发展出免疫调节系统以应对抗体的清除作用，有必要开发能结合VSG保留表位的纳米抗体药物。
此外，纳米抗体还可用于解毒剂，尽管抗蛇毒抗体已经取得了一些好的结果，但仍有必要进一步开发高亲和力的纳米抗体，因为纳米抗体可以更广泛地分布到各组织中，起到更好的解毒效果。
2、抗炎症性疾病
炎症性疾病发病率高，患者基数大。现有的抗炎症抗体通常价格高昂，同时伴随着诸多副作用，因此开发成本更低、选择性更好的纳米抗体就显得很有必要。如TNF受体包括2种亚型：TNFR1、TNFR2。TNFR1更多参与炎症前的信号传导，TNFR2则在免疫调节中发挥重要作用，TNFR2的抑制带来诸多副作用。已经有企业开发了特异性抑制TNFR1的三价纳米抗体，并在体外证实了其有效性，有待进一步的体内试验检测其安全性和有效性。
纳米抗体在免疫调节中也有望取得更多进展，对于难以开发的一些靶点，纳米抗体技术仍可筛选到高亲和力的候选药物。某些靶点如离子通道，对于T细胞的激活至关重要，但通常很难开发出小分子或抗体抑制剂。尽管Kv1.3离子通道的胞外区域很小，Ablynx公司仍开发出了靶向Kv1.3的纳米抗体，足见其亲和力之高。
3、神经退行性疾病
纳米抗体应用于神经退行性疾病的研究并不是特别多(如前述介绍靶向Aβ的纳米抗体)，但仍有潜力待开发。如血脑屏障是中枢神经系统疾病药物开发的一个重大障碍，已有几篇文献报道一些纳米抗体可以穿透血脑屏障，因此可用于神经退行性疾病药物的开发。(生物谷Bioon.com）
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