嗅觉倒错：把屎闻成烤牛舌？被忽视的新冠后遗症
近日来，有个特殊的病友群正在悄然壮大。加入到这个组织中的患者们都有着各色各异但却高度统一的症状：
珍爱的香水喷上去如同腐烂的鸡蛋，水龙头里流淌出尸体味道的自来水，大病初愈后的第一次聚餐散发着排泄物的气味。
甚至还有人声称在上厕所时，随着肛门括约肌的松弛，喷射出来的竟是有烤牛舌香气的「物体」，之后他拿着纸提着裤子陷入深思...
这位仁兄堪称日本老八（Twitter 截图）
嗅觉失灵、甚至是嗅觉倒错，这是病友群（AbScent）里的很多患者每天遭受的疾病「酷刑」。
而除此之外，这些人还有另一个共同点——他们曾是或者正是新冠病毒感染患者。
四千多万人可能失去嗅觉
感冒后发现有几天吃东西没有味道，是生活中很常见的一种情形。许多病毒，如鼻病毒，副流感病毒，EB 病毒和一些冠状病毒等，这些病毒在感染时确实可能会让患者出现一段时间的嗅觉和/或味觉障碍。
新冠病毒也不例外，大部分研究显示新冠患者出现嗅觉问题较为常见。
在2020 年疫情早期（一月底至二月初），武汉协和医院就发现新冠患者有嗅觉障碍的现象，该研究于 4 月见刊。此后全球研究新冠病毒与嗅觉味觉障碍的文章也开始陆续发表。
pubmed 截图
去年 5 月，预印本平台 MedRxiv 刊发的一项统计了 4039 名新冠患者全球多中心研究证实：嗅觉改变是新冠肺炎的新发不典型症状。被统计的新冠患者们都不同程度地出现了嗅觉减退或嗅觉丧失，甚至还有约 10% 的患者报告自己出现了嗅觉倒错，该研究于10 月见刊于 Chem Senses。
一篇综述也发现在约 8000 多名新冠患者中有 41% 的人报告了嗅觉丧失的症状。另一项研究里，一科研团队对 100 位新冠患者进行了一次嗅觉功能评估，结果发现 96% 的测试者都有不同程度的嗅觉障碍，其中 18% 的人完全丧失了嗅觉。
8 月，梅奥诊所主持的一项 Meta 分析显示，荟萃了 24 项相关研究、近 9000 名新冠肺炎患者后，发现嗅觉功能障碍的患病率约为 41.0％。另一项研究显示发生嗅觉倒错的患者约占嗅觉障碍中的 10%。
按照全球已经破亿的新冠肺炎确诊数计算，目前大约有 4100 万患者正在失去嗅觉，可能有 400 万人正陷入「汝之便溺，吾之蜜饴」的嗅觉倒错陷阱。
在嗅觉障碍患者组建的病友群 AbScent 里，他们自我估算的患病率为 65%，看起来要比梅奥诊所给出的患病率要高许多。但一名从事相关研究的伊朗科学家曾在推特上讲，Absent 提出的患病率可能更加真实，「在新冠肺炎大流行中，潜在的嗅觉患者只多不少。」
他表示，按照目前全球抗疫形势，大量的新冠患者和医生并没有机会在意「嗅觉障碍」——这个并不能立刻致死的症状。甚至即使患者康复出院，嗅觉失灵依旧可以作为后遗症长期存在。
随着确诊患者的增多，新冠患者康复后出现嗅觉失灵的报道屡见不鲜。
国内痊愈患者也有类似困扰（微博截图）
如英国权贵查尔斯王子在去年 3 月 26 日确诊后不久，就对外界通报他失去了嗅觉。尽管查尔斯王子很快康复，但直到 6 月份去医院慰问医务时，他仍表示自己嗅觉和味觉尚未恢复。
美国一名传染病医生 Jennifer Spicer 也声称从新冠肺炎康复后，发现咖啡、葡萄酒和其他食物都变成了汽油味道。
甚至，哈佛研究员在一次社区实验中发现，目前因为新冠导致嗅觉失灵的患者都可能只是冰山一角而已。
该试验的灵感来自一则古怪新闻：美国亚马逊的香薰蜡烛店在 2020 年收到大量差评，原因是香味变淡，但奇怪的是这家香薰蜡烛的原料工艺均未有任何改变。
一项研究统计了相关数据，发现 2020 年一整年，这家香薰蜡烛店的评分确实随着疫情进展逐渐下降。其中抱怨没有香味、香味变淡、或是香味变臭味的评分也越来越多。
上为香薰蜡烛，下为无味道蜡烛，评分下降对比比较明显
（Twitter 截图）
有趣的是，一个英国医学博士在该研究的启发下也进行了相关分析。无独有偶，他发现英国亚马逊的香水板块也有类似现象。
他们在推特表示细思恐极，这种奇怪现象是不是意味着有大量群众在嗅觉受损后甚至都不知道自己感染过新冠病毒？结果不得而知。
机制不明，治疗有限
目前，新冠病毒是如何使患者产生嗅觉障碍的机制尚未完全厘清。目前医疗界也莫衷一是。
去年当医学家将嗅觉障碍厘定为新冠肺炎的症状时，在讨论中提出的假设是新冠病毒可能是通过感染鼻内的气味感知神经元，这些神经元会将信号传递给大脑的嗅球，而新冠病毒也会借此直捣黄龙。
这份假说的理论基础来自新冠病毒的潜在神经特征。之前有学者在转基因小鼠中鼻内施用 SARS-CoV（与新冠病毒高度相似）后，发现病毒可通过嗅球渗入大脑，导致快速跨神经元扩散。
近日，Nature 子刊发表的一项解剖研究显示新冠病毒有可能从鼻子进入大脑，沿神经细胞进行传播。在这项研究中，科学家们也首次完整获得了鼻咽内部新冠病毒颗粒的电子显微镜图像。
嗅黏膜中的细胞内有大量完整的新冠病毒颗粒
参考文献 8
对此，哈佛大学的神经生物学家 Sandeep Robert Datta 不敢苟同，他提出的假说是：病毒感染并不直接攻击鼻神经，而是是鼻内辅助感觉神经元的支持细胞（sustentacular cell）。
该假说的提出是基于新冠病毒的传染特点。经研究发现，新冠病毒在感染时要结合细胞表面的 ACE2 受体，鼻内支持细胞的 ACE2 受体表达很高，而嗅球感觉神经元却一点都没有。这提示新冠病毒可能通过感染支持细胞，从而让神经元易受攻击和营养不足，也就是说破坏了嗅感觉神经元的「土壤」。
此外，新冠病毒也可能通过其他方式导致患者嗅觉障碍。一个意大利团队的研究发现，当新冠患者的嗅觉和味觉同时出问题时，其血液中炎症信号分子白介素-6 的水平也会增加。一项解剖研究也表明，新冠患者脑部嗅球中出现了如血管渗漏等明显的炎症迹象。
一年以来，医疗界对新冠影响嗅觉的相关机制有一定的认识，但对嗅觉障碍患者的治疗方案却依旧很单薄。BMJ更是直接说对于嗅觉倒错的患者是「没有治疗方法」的。
BMJ 截图
嗅觉障碍对大多数人来说是一种自限性疾病，嗅觉可能会在几周内恢复。一项研究指出，72% 出现嗅球障碍的新冠患者称自己在一个月后恢复了嗅觉。但对 10% 的患者来说这种嗅觉障碍很可能不会自行恢复甚至会变成永久性嗅觉丧失。
而 BMJ 也曾指出，当嗅觉有恢复迹象时，患者往往会出现明显嗅觉倒错（parosmia）。但嗅觉究竟能不能恢复？需要多长时间？没人知道答案。
目前，针对因新冠肺炎导致嗅觉障碍的患者仍然推荐使用的一种嗅觉训练的方法。我国在 2017 年发布的《嗅觉障碍诊断和治疗专家共识》中指出了嗅觉训练的相关定义：
1、嗅觉训练主要使用苯乙醇（玫瑰）、桉叶醇（桉树）、香茅醛（柠檬）、丁香酚（丁香）４ 种气味
2、每种气味闻 10 秒左右，在闻两种气味之间需要间隔 10 秒钟
3、每次训练时长为 5 分钟
4、在每天早餐前及晚上睡觉前各训练 1 次
5、推荐嗅觉障碍患者早期应用多种类、高浓度愉快的不同气味的物质进行不低于 4个月的嗅觉训练
在新冠肺炎的重灾区欧洲，专家小组除了建议使用气味培训外，还提出了许多不同的药物如口服皮质类固醇，局部皮质类固醇，硫酸锌，α-硫辛酸，茶碱，卡佛琳碱，维生素 A，银杏叶，柠檬酸钠和米诺环素等。
但目前支持将这些药物用于嗅觉障碍治疗的证据有限，并且没有大型的随机对照试验（RCT）进行证实。
首发症状到早期诊断：闻醋辩新冠？
目前不止一项研究发现，很多确诊新冠肺炎的患者早期的唯一症状不是发热和呼吸问题，而是出现了嗅觉和味觉失灵。
在我国修订的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第八版）中明确表示，部分患者以嗅觉、味觉减退或丧失等为首发症状。世卫组织也已经将味觉或嗅觉丧失列为新冠肺炎的症状之中。
一些研究人员建议，嗅觉失灵应作为新冠肺炎的一个诊断标准。一项 Nature 子刊的研究发现，气味或味道变化的自我报告与医院超负荷更为紧密相关，并且是比当前政府指标更早地反映新冠病毒感染传播的标志。
就在去年 11 月，一篇柳叶刀的相关文献甚至提出可以通过对患者嗅觉功能障碍的定量评估来准确检测出无症状感染者。
有趣的是，这项特殊的检测手段已经被使用过了。据韩联社报道，去年 4 月因为医疗检测水平不足，驻韩美军还使用一套嗅觉检测法——闻醋，来筛查可能感染新冠病毒的人员。（审核：gyouza）
致谢：本文经 西安交通大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科病院博士 陈敬国、中南大学湘雅医院耳鼻喉科博士 彭洲莹、中南大学湘雅医院耳鼻喉科硕士 汪雅萱 专业审核
【注】
中南大学湘雅医院耳鼻喉科博士彭洲莹审核意见：
这支特殊病友队伍的壮大，提示了嗅觉障碍可能是一种被低估的感染新冠的症状。作者通过对文献的复习，阐述了新冠患者治愈后出现嗅觉异常可能的假说机制，其中以新冠病毒可能感染鼻内直接感知气味的神经元，并可通过神经元细胞进入大脑进行传播的假说，以及新冠病毒可能攻击鼻内辅助感觉神经元的支持细胞从而产生影响的假说的理论依据更为合理，但具体机制仍在探索研究之中。我国和欧洲相继出台了相关嗅觉训练的方法，但该类方法是否确实有效，仍有待大型队列研究来验证。
题图来源：图虫创意