自身抗体如何产生？如何针对性开发药物？

　　

　　自身抗体的产生

　　B细胞免疫耐受出了问题

　　发生抗神经元体液自身免疫的风险与耐受机制失调相关，包括克隆清除、B细胞受体(BCR)编辑和B细胞无力等。B细胞耐受性检查点存在缺陷，增加了自身反应性未成熟B细胞，这些细胞没有通过克隆清除被去除，可以被激活并进入生发中心。

　　

　　Autoantibodies in neurological disease Nature Reviews Immunology

　　自身抗原的出现

　　恶性肿瘤

　　恶性肿瘤中神经元抗原的异位表达，抗肿瘤免疫反应产生的抗体，可触发与同源中枢神经系统蛋白交叉反应，往往导致毁灭性的神经系统副肿瘤综合征。最常见的形式包括亚急性感觉神经病、副肿瘤小脑变性和边缘脑炎，典型的潜在恶性肿瘤是小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌。该疾病主要是由细胞毒性的T细胞引起的，从而导致永久性的组织破坏。

　　病毒感染

　　病毒感染是抗体介导的脑炎的另一个触发因素。在单纯疱疹脑炎(HSE)患者中首次观察到常见的NMDAR自身抗体，以及自身抗体引起的临床症状。

　　Covid-19有神经症状的危重患者，在大脑中没有SARS-CoV-2的情况下，出现针对神经元和星形细胞表位的脑脊液自身抗体。

　　在病毒感染的背景下，一些机制可能导致B细胞耐受性的丧失和突触抗原自身抗体的产生。如BCR与来自病原体相关分子模式的共刺激信号的结果。一种可能的情况是，在病毒诱导的组织破坏和细胞凋亡后，脑限制性的“新抗原”(例如，NMDAR蛋白)的释放。

　　来自坏死组织的病毒分子或碎片抗原共同递呈给局部淋巴结中的NMDAR抗体特异性B细胞，并诱导B细胞内在的toll样受体(TLR)信号传导，TLR信号BCR信号一起可能导致逃脱耐受性。B细胞可以同时捕获NMDAR蛋白和病毒。向病毒特异性T细胞递呈病毒蛋白可以刺激T细胞，帮助连续的B细胞增殖、类转换和抗体产生。

　　在许多自身抗体介导的神经系统疾病中，浆细胞迁移到大脑中并释放大量的自身抗体。

　　免疫检查点抑制剂增强T细胞激活是最近抗体介导的神经系统疾病的触发因素。

　　治疗策略

　　减少抗体产生

　　免疫疗法开始广泛用于自身免疫性神经系统疾病，比如一线用甲基泼尼松龙。

　　使用抗CD20单克隆抗体（rituximab，ofatumumab, ublituximab, obinutuzumab ， ocrelizumab)清除B细胞也被用于临床，虽然有效，但是停药后，自身反应性B细胞恢复，疾病会复发。

　　此外针对补体的抗体药物依库珠单抗注射液(Eculizumab），IL-6R抗体satralizumab，anti-CD19抗体 inebilizumab，诱导浆细胞凋亡的蛋白酶体抑制剂bortezomib（硼替佐米），CD38抗体daratumumab，被证实在临床有效。

　　一些新兴疗法处于临床试验中，

　　FcRn抗体

　　rozanolixizumab （ UCB7665 ）

　　优时比开发的FcRn抗体，阻断抗体的在循环，从而加速自身抗体的降解。NCT03052751（中重度重症肌无力，Phase2），NCT04200456（持续性或慢性原发性免疫性血小板减少症，phase3）。

　　Nipocalimab

　　强生/Momenta研发，目前多个自身免疫性疾病临床开展。NCT04882878（SLE，Phase2）；NCT04883619（狼疮肾炎，phase2）；NCT04968912(干燥综合征，phase2）；NCT04991753（类风湿关节炎，Phase2）；NCT04951622（重症肌无力，Phase2）

　　ARGX-113

　　Argenx开发，NCT04980495（重症肌无力，Phase3）NCT04188379（原发免疫性血小板减少性症(primary immune thrombocytopenia, ITP;Phase3）

　　此外，CD40L，CD19/CD20CAR-T等也在研发中。

　　

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　　高选择性新兴免疫疗法

　　虽然疫疗法已经可用于抗体介导的神经系统疾病，但它们通常对疾病驱动抗体的清除没有选择性，因此具有整体免疫抑制的相关副作用。

　　嵌合自身抗体受体(, chimeric autoantibody receptor，CAAR) T细胞最近被引入用于靶向起疱性皮肤中的自身免疫性B细胞，以缓解寻常型天疱疮。CAART细胞表达皮肤自身抗原desmoglein3作为细胞外结构域，而不是CAR抗体片段，并耗尽抗原特异性自身反应性B细胞。

　　其他实验性抗体选择性免疫疗法包括“aquaporumab”，这是一种工程高亲和力单克隆AQP4抗体，没有CDC/抗体依赖的细胞毒性效应功能，空间阻断低亲和力多克隆血清IgG的结合。

　　CD138抗体偶联自身抗原，也在实验开发中，有助于选择性清除分泌自身抗体的浆细胞。

　　简评：自身抗体通常是引起自身免疫性疾病的致病抗体，但是自然产生的NMDAR抗体可能具有重要的生理作用；例如，它们可能有助于清除凋亡神经元释放的NMDAR蛋白，不过可能局限于特定的方向，例如，在大脑发育或神经退行性变过程中。最近发现NMDAR自身抗体可能作为内源性NMDAR拮抗剂，减少应激诱导的抑郁和焦虑，不过尚需更多数据的证实。

　　主要参考文献

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